Novinky v systémové terapii gliomů (primární léčba glioblastomu)

  Primární léčba glioblastomu se v posledních letech výrazně nezměnila. Od roku 2005 je celosvětově uznávaným standardem makroskopicky radikální resekční výkon s pooperační konkomitantní chemoradioterapií s temozolomidem a následným podáním 6 cyklů temozolomidu v 28-denním intervalu. Tento postup je podložen výsledky velké randomizované klinické studie 3. fáze (EORTC 26981 - Stupp a kol.). Dle této studie je zřejmé, že nejlepších výsledků dosahují pacienti v dobrém celkovém stavu (PS dle ECOG 0-1), po radikální resekčním výkonu, mladší 50 let a s přítomnou metylací promotoru genu pro O-6 Methylguanin methyltransferázu (MGMT). Zda mají pacienti benefit z prodloužené udržovací léčby (> 6 měsíců) zatím není jasné, dosud tento postup nemá oporu ve výsledcích z větších klinických studií. Proto je třeba v této otázce postupovat individuálně (dle klinického průběhu, MR nálezu, případně aktivity na 18F-FLT PET). Další možností, jak zvýšit účinnost udržovací léčby bylo zvýšit dávkovou intenzitu temozolomidu. Bohužel ani alternativní dose-dense režim s temozolomidem po ukončené konkomitantní fázi neprokázal lepší výsledky ve srovnání se standardním 28-denním cyklem (studie 3. fáze - RTOG 0525).

  Řešením by mohlo být posílení standardního režimu o nový preparát. Nejvíce bylo v oblasti výzkumu u glioblastomu dosaženo v oblasti nádorové angiogeneze. V roce 2013 byly očekávány výsledky velkých randomizovaných klinických studií s bevacizumabem a cilengitidem.

  Bevacizumab je monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) – A, jehož hladina je zvýšena v tkáni glioblastomu. V minulém roce byly publikovány výsledky dvou velkých randomizovaných multicentrických placebem kontrolovaných klinických studií 3. fáze – AVAglio a RTOG 0825. Obě studie měly podobný design, standardní „Stuppův“ režim byl srovnáván s ramenem obohaceným o bevacizumab. Primárními cíly byly celkové přežití (OS) a čas bez progrese onemocnění (PFS), k sekundárním cílům patřily hodnocení kvality života, spotřeba kortikosteroidů, vliv MGMT, případně exprese dalších genů na celkové přežití a toxicita léčby. V obou studiích byl možný crossover při progresi v placebovém ramenu. Ve studii AVAglio (921 pacientů, randomizace 1:1) bylo podáváno 6 cyklů udržovacího temozolomidu, pak pokračoval bevacizumab/placebo v monoterapii do progrese onemocnění, v případě RTOG 0825 (637 pacientů, randomizace 1:1) bylo možno podat až 12 cyklů udržovacího temozolomidu. V případě studie AVAglio bylo dosaženo signifikantně delšího PFS (10,6 vs 6,2 měsíce, HR 0,64, p<0,0001), ale velice podobného OS (16,8 vs 16,7 měsíce, HR 0,88, p=0,0987). Dle očekávání pacienti s metylací MGMT měli lepší přežití než bez metylace, aplikace bevacizumabu však výsledky neovlivnila. Ve studii RTOG 0825 byla pro PFS předem stanovena hladina statistické významnosti (p=0,004). V rameni s bevacizumabem byl sice delší PFS o 3,4 měsíce (10,7 vs 7,3, HR 0,79, p=0,007), nicméně vzhledem ke stanoveným cílům statisticky nesignifikantní. Celkové přežití bylo v rameni s bevacizumabem dokonce mírně horší (15,7 vs 16,1, HR 1,13, p=0,21). Podobně jako ve studii AVAglio neměla aplikace bevacizumabu vliv na OS ve vztahu k metylaci MGMT a expresi 9 genů. Na rozdíl od AVAglio aplikace bevacizumabu ve studii RTOG 0825 vedla k horší kvalitě života. Rozdíl není zcela jasný, pravděpodobně se na něm podílí vliv použité metodiky a statistického zpracování. Za zmínku určitě stojí výsledky randomizované studie 2. fáze určené pro pacienty bez metylace promotoru pro MGMT – studie Glarius. Jejím úkolem bylo srovnat standardní „Stuppův“ režim s novým chemoterapeutickým režimem založeným na kombinaci irinotecan + bevacizumab, léčebné schéma radioterapie bylo stejné v obou ramenech. Dle historických dat je známo, že metylace MGMT je prokázána jen u cca 40% pacientů, většina pacientů tedy metylaci MGMT nemá a nelze proto od standardní léčby očekávat zásadní prodloužení OS. Do studie Glarius bylo randomizováno 170 pacientů (2:1 ve prospěch zkoumaného ramene), léčba v rameni s novou lékovou kombinací probíhala do progrese onemocnění. Primárním cílem byl PFS v 6 měsících (PFS-6), sekundárními cíly byl PFS, OS, toxicita, spotřeba kortikosteroidů. Studie dopadla pozitivně, bylo dosaženo signifikantního zvýšení PFS-6 i prodloužení PFS a OS. Výsledky musí být potvrzeny velkou randomizovanou klinickou studií na větším souboru pacientů, každopádně závěry ze studie Glarius jsou nadějí do budoucna pro pacienty bez metylace MGMT.

  Další perspektivní molekulou byl cilengitid. Cílovou strukturou tohoto preparátu jsou integriny (α_vβ₃ and α_vβ₅) na povrchu aktivovaných endotelových buněk a buněk glioblastomu. Jejich zablokováním je možné potenciálně inhibovat angiogenezi, ale také růst nádorových buněk. Dle studií časných fází měl cilengitid velice slibná data především u pacientů s metylací MGMT. V roce 2013 byly presentovány výsledky velké randomizované placebem kontrolované klinické studie 3. fáze u pacientů s metylací MGMT – studie CENTRIC. Podobně jako v předchozích studiích 3. fáze s bevacizumabem, i zde byl standardní režim srovnáván s režimem obohaceným o cilengitid vs placebo. Primárním cílem byl OS, sekundárními pak PFS, toxicita a kvalita života. Metylace MGMT byla prokázána jen u 34% vyšetřovaných pacientů. Bohužel studie nepřinesla zásadní prodloužení PFS i OS pokud byl ke standardnímu ramenu přidán zkoumaný lék. Spíše nesignifikantní rozdíly byly zaznamenány také v další studii – CORE. V této studii 2. fáze byli centrem zájmu pacienti bez metylace MGMT.

  Závěrem je nutné říci, že i přes pokroky v biologii glioblastomu, kterých jsme dosud dosáhli, nemáme k dispozici žádnou cílenou léčbu, která by zásadně prodloužila délku života našich pacientů. Velké studie s bevacizumabem (AVAglio, RTOG 0825) a cilengitidem (CENTRIC) nenaplnily naše očekávání. Naděje jsou nyní vkládány do kombinace bevacizumab + irinotecan u pacientů bez metylace MGMT, zde však musíme počkat na potvrzení výsledků ve velké randomizované klinické studii. Další nadějnou oblastí je imunoterapie (např. protilátka proti EGFRvIII). Zatím bohužel platí, že cílená léčba u glioblastomu má své místo pouze v klinických studiích.

Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805)