Konference: 2004 VII. setkání Klubu mladých onkologů
Kategorie: Zhoubné gynekologické nádory
Téma: Konference bez tematických celků
Číslo abstraktu: 15
Autoři: MUDr. Filip Janků
Přepis prezentace z Microsoft PowerPoint
1.Translační výzkum
2.Výzkum nových léků a postupů
Karcinom vaječníků
V době diagnózy > 70% pacientek ve stádiu III a IV
Standardní terapie: Operace, Kombinovaná chemoterapie
Odpověď na chemoterapii: Primoléčba (platina/paklitaxel): 70-80%; Salvage 15-20%
Hlavní problém léčby karcinomu vaječníků
Rezistence k chemoterapii: Primární a Získaná
Klasické prognostické faktory :
Věk, Stádium, Histologie, Nádorové reziduum po primární operaci, odpověď na chemoterapii
Do budoucna je nutné
Léková rezistence
Kontrolní fáze apoptózy protein p53
p53 u karcinomu vaječníků: myší modely a buněčné linie
Mutace genu p53 jsou spojené
- s neschopností jít do apoptózy
- lékovou rezistencí
- horším přežitím
Výsledky studií p53 u karcinomu vaječníků
- Mutovaný p53 ve 45-60% případů
- p53 nepochybně ovlivňuje: odpověď na chemoterapii a prognózu
Potenciální nebezpečí studií prognostického významu p53 u karcinomu vaječníků
- Rozdíly v metodice
- Malé počty pacientek
- Nevhodně definovaná studovaná populace
- Nejasná statistická metodika
p53 jako terapeutický cíl
U pacientek s mutovaným p53 : Standardní chemoterapie
+ navození normální aktivity p53 genovou léčbou
+ aplikace onkolytických virů selektivních pro mutované p53
genomika/proteomika
VÝHODY :
Hi-tech technologie, Rychlý rozvoj, Potenciál, Pro nové klasifikace, Pro přesnější určení prognózy
NEDOSTATKY:
Vysoká cena, Nutnost dostatečně velkých tkáňových bank, Vyšší nároky na erudici personálu, Nutnost rozvoje bioinformatiky
Klinické studie u karcinomu vaječníků
Na základě výsledků klinických studií se kombinace paklitaxel-karboplatina stala „standardem“ léčby pokročilého karcinomu vaječníků
Současné léčebné výsledky:
- Medián doby do progrese 16-22 měsíců
- Medián přežití 2-3 roky
- 5-leté přežití okolo 35%
Jak můžeme tyto výsledky zlepšit ?
Otázky pro klinické studie
Léčba 1. linie
- Přidání 3. léku
- Sekvenční režimy
- Udržovací chemoterapie
- I.P. chemoterapie
- HD chemoterapie
Léčba 2. linie
- Nové léky u onemocnění refrakterního na platinu
- Monoterapie x kombinované léčbě u platina senzitivního onemocnění
Experimentální postupy
- Imunoterapie/radioimunoterapie
- Modulátory rezistence
- Molekulárně cílené léky
Klinické studie u karcinomu vaječníků
Léčba 1. linie - přidání 3. léku
epirubicin, topotekan, gemcitabin, lipozomální doxorubicin
Výzkum nových léků a postupů
Léčba 1. linie: přidání 3. léku k dubletu
- Rozumný poměr mezi účinností a toxicitou
- Jaké je optimální schéma ? Konkomitantní, Sekvenční
- Nové triplety/dublety ve výzkumu: GOG 182/ICON 5, SCOTROC 2
Léčba 1. linie: imunoterapie
Léčba 1. linie: imunoterapie
Probíhají randomizované studie
- Léčba první linie + interferon gamma. Na základě výsledků rakouské studie na 133 pacientkách s významným prodloužením přežití (p=0,031)
- Konsolidační I.P. léčba Yttrium-MOAb proti MUC 1. Na základě slibných výsledků z nerandomizovaných studií
Léčba 2. linie (recidiva do 6M): nové léky
Platinová analoga
- ZD 473 5/59 (8%)
- BBR 9364 0/18 (0%)
Léky interagující s tubuliny
- CT-2103 (PG-taxol) 4/16 (25%)
- BMS 247550 (epothilone) 3/14 (20%)
- EPO-906 (epothilone) 2/17 (12%)
Liposomální inhibitory topoisomerázy I
- OSI 211 (lurtotecan) 6/36 (17%)
Léčba 2. linie (recidiva do 6M): nové léky
- antimetabolity - kapecitabin 8/40 (20%)
- Léky vázající se na DNA (malý žlábek)-ET 743(trabectedin) 1/10 (10%)
- Pro-formy (glutationová analoga), aktivovaná intracelulárně GST- TLK 286 4/31 (13%)
Celkem ORR 0-20%
Nové léky ve studiích fáze II
U všech byla prokázána aktivita u rezistentního onemocnění v preklinických modelech. Jaké jsou minimální podmínky pro další vývoj ?
- Léčebné odpovědí u rezistentních pacientů (recidiva do 6M) u více jak 20%?
- U pacientů s refrakterním onemocněním (progrese na primoléčbě) 10-15% ?
Nové biologické léky
Ostatní experimentální postupy
- Hypometylační látky: decitabin. Utlumí lékovou rezistenci navozenou metylací genu hMLH1 (gene silencing)
- Ostatní inhibitory signální transdukce: PI/AKT, HSP 90 (17 AAG)
- Léky cílené na antifolátový receptor
Zlepší nové kombinace a sekvence v primoléčbě výsledky ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem, potažmo s karboplatinou samotnou ?
Bude potvrzen koncept udržovací léčby (GOG 178) ?
Co způsobuje rezistenci na podávané léky ?
Pomohou nám nové postupy zvrátit lékovou rezistenci ?
1.Translační výzkum
2.Výzkum nových léků a postupů
1.Translační výzkum
Karcinom vaječníků
V době diagnózy > 70% pacientek ve stádiu III a IV
Standardní terapie: Operace, Kombinovaná chemoterapie
Odpověď na chemoterapii: Primoléčba (platina/paklitaxel): 70-80%; Salvage 15-20%
Hlavní problém léčby karcinomu vaječníků
Rezistence k chemoterapii: Primární a Získaná
Klasické prognostické faktory :
Věk, Stádium, Histologie, Nádorové reziduum po primární operaci, odpověď na chemoterapii
Do budoucna je nutné
- Definovat parametry předpovídající odpověď na chemoterapii
- Pochopit biologické faktory podmiňující citlivost nebo naopak rezistenci k cytostatikům
Léková rezistence
- Protinádorové léky zvyšují svůj účinek navozením programované buněčné smrti = apoptózy
- Inhibice apoptózy vede k toleranci poškození léky = lékové rezistenci
- Mechanismus apoptózy je velmi komplexním dějem
Kontrolní fáze apoptózy protein p53
- Protein regulující odpověď na genotoxické poškození: UV-záření, γ- záření , ROS
- Transkripční faktor
- Regulace buněčného cyklu
- Regulace apoptózy
- po poškození genomové DNA
p53 u karcinomu vaječníků: myší modely a buněčné linie
Mutace genu p53 jsou spojené
- s neschopností jít do apoptózy
- lékovou rezistencí
- horším přežitím
Výsledky studií p53 u karcinomu vaječníků
- Mutovaný p53 ve 45-60% případů
- p53 nepochybně ovlivňuje: odpověď na chemoterapii a prognózu
Potenciální nebezpečí studií prognostického významu p53 u karcinomu vaječníků
- Rozdíly v metodice
- Malé počty pacientek
- Nevhodně definovaná studovaná populace
- Nejasná statistická metodika
p53 jako terapeutický cíl
U pacientek s mutovaným p53 : Standardní chemoterapie
+ navození normální aktivity p53 genovou léčbou
+ aplikace onkolytických virů selektivních pro mutované p53
genomika/proteomika
VÝHODY :
Hi-tech technologie, Rychlý rozvoj, Potenciál, Pro nové klasifikace, Pro přesnější určení prognózy
NEDOSTATKY:
Vysoká cena, Nutnost dostatečně velkých tkáňových bank, Vyšší nároky na erudici personálu, Nutnost rozvoje bioinformatiky
2. Výzkum nových léků a postupů
Klinické studie u karcinomu vaječníků
Na základě výsledků klinických studií se kombinace paklitaxel-karboplatina stala „standardem“ léčby pokročilého karcinomu vaječníků
Současné léčebné výsledky:
- Medián doby do progrese 16-22 měsíců
- Medián přežití 2-3 roky
- 5-leté přežití okolo 35%
Jak můžeme tyto výsledky zlepšit ?
Otázky pro klinické studie
Léčba 1. linie
- Přidání 3. léku
- Sekvenční režimy
- Udržovací chemoterapie
- I.P. chemoterapie
- HD chemoterapie
Léčba 2. linie
- Nové léky u onemocnění refrakterního na platinu
- Monoterapie x kombinované léčbě u platina senzitivního onemocnění
Experimentální postupy
- Imunoterapie/radioimunoterapie
- Modulátory rezistence
- Molekulárně cílené léky
Klinické studie u karcinomu vaječníků
Léčba 1. linie - přidání 3. léku
epirubicin, topotekan, gemcitabin, lipozomální doxorubicin
Výzkum nových léků a postupů
Léčba 1. linie: přidání 3. léku k dubletu
- Rozumný poměr mezi účinností a toxicitou
- Jaké je optimální schéma ? Konkomitantní, Sekvenční
- Nové triplety/dublety ve výzkumu: GOG 182/ICON 5, SCOTROC 2
Léčba 1. linie: imunoterapie
- konsolidace podáním i.v. MOAb rozpoznávající CA 125 (oregovomab – Ovarex®) spouští výraznou imunitní odpověď T a APC buněk
- Celkem randomizováno 345 pacientek: Ovarex x placebo po dosažení CR na standardní terapii
- Signifkantně lepší předběžné výsledky v podskupině se zjištěnou indukovanou imunitní odpovědí (měřeno HAMA nebo Ab2)
Léčba 1. linie: imunoterapie
Probíhají randomizované studie
- Léčba první linie + interferon gamma. Na základě výsledků rakouské studie na 133 pacientkách s významným prodloužením přežití (p=0,031)
- Konsolidační I.P. léčba Yttrium-MOAb proti MUC 1. Na základě slibných výsledků z nerandomizovaných studií
Léčba 2. linie (recidiva do 6M): nové léky
Platinová analoga
- ZD 473 5/59 (8%)
- BBR 9364 0/18 (0%)
Léky interagující s tubuliny
- CT-2103 (PG-taxol) 4/16 (25%)
- BMS 247550 (epothilone) 3/14 (20%)
- EPO-906 (epothilone) 2/17 (12%)
Liposomální inhibitory topoisomerázy I
- OSI 211 (lurtotecan) 6/36 (17%)
Léčba 2. linie (recidiva do 6M): nové léky
- antimetabolity - kapecitabin 8/40 (20%)
- Léky vázající se na DNA (malý žlábek)-ET 743(trabectedin) 1/10 (10%)
- Pro-formy (glutationová analoga), aktivovaná intracelulárně GST- TLK 286 4/31 (13%)
Celkem ORR 0-20%
Nové léky ve studiích fáze II
U všech byla prokázána aktivita u rezistentního onemocnění v preklinických modelech. Jaké jsou minimální podmínky pro další vývoj ?
- Léčebné odpovědí u rezistentních pacientů (recidiva do 6M) u více jak 20%?
- U pacientů s refrakterním onemocněním (progrese na primoléčbě) 10-15% ?
Nové biologické léky
- Molekulární léky
- EGFR
- ZD1839 (gefitinib) v kombinaci s PTX/CBDCA: 2CR/17, 4PR/17 (ORR 35%) u Pt rezistentních ORR 72,3% u Pt senzitivních
- OSI 774 (erlotinib): 3PR, 10SD u 34 pacientek v kombinaci s docetaxelem v 1. Linii RR 50% (16,7%)
- HER-2
- Herceptin: 2PR u 22 pacientek (HER+)
- VEGFr
- Probíhají studie fáze I s MoAb i molekulárními inhibitory
- Klíčové otázky
- Je vhodné tyto léky podávat samotné nebo kombinovat s chemoterapií ?
- Mohou pomoci zvrátit získanou lékovou rezistenci ?
- Kdy budou moci být testované v první linii ?
Ostatní experimentální postupy
- Hypometylační látky: decitabin. Utlumí lékovou rezistenci navozenou metylací genu hMLH1 (gene silencing)
- Ostatní inhibitory signální transdukce: PI/AKT, HSP 90 (17 AAG)
- Léky cílené na antifolátový receptor
Přehled nevyřešených otázek
Zlepší nové kombinace a sekvence v primoléčbě výsledky ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem, potažmo s karboplatinou samotnou ?
Bude potvrzen koncept udržovací léčby (GOG 178) ?
Co způsobuje rezistenci na podávané léky ?
Pomohou nám nové postupy zvrátit lékovou rezistenci ?
Datum přednesení příspěvku: 12. 6. 2004
