NOVÉ TRENDY VE VÝVOJI PROTINÁDOROVÝCH LÉČIV. OD INHIBITORŮ TYROZINKINÁZ K NOVÉ SKUPINĚ EPIGENETICKÝCH LÉČIV

Konference: 2015 XXXIX. Brněnské onkologické dny a XXIX. Konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky

Kategorie: Onkologická farmacie a farmakoekonomika

Téma: XXIX. Vývoj nových léčiv, farmakoekonomika, klinická farmacie v onkologii

Číslo abstraktu: XXIX/ 153

Autoři: Vlastimil Král, PhD; Prof. MUDr. Pavel Martásek, DrSc.; RNDr. Jarmila Králová, Ph.D.; MUDr. Jozef Čupka; RNDr. Luděk Bouška

Východiska:

  Vedle tradičních a dlouhodobě využívaných léčiv existují nové trendy ve vývoji protinádorových léčiv. Velký pokrok byl dosažen v oblasti biologických léčiv. V posledních letech dochází k rychlému vývoji také v případě nové generace cytostatik, malých molekul. To vyústilo v širokou aplikaci nové rodiny tyrozinkinázových inhibitorů, což začalo komerčním úspěchem imatinibu. V současnosti je na trhu již více než 20 tyrozinkinázových inhibitorů s širokým spektrem terapeutické účinnosti. Nejnovějším trendem pro terapii nádorových onemocnění je vývoj epigenetických léčiv. Tradičně je vývoj rakoviny popisován z velké části jako důsledek hromadění genetických vad, jako jsou mutace, amplifikace, delece a translokace. Ty mají vliv na rakovinné buňky a poskytují jim výhodu přežít a metastazovat. Kromě toho interakce mezi rakovinnými buňkami a jejich mikroprostředím vytváří další podporu těchto procesů. Stejný význam má druhý systém, který určuje, kdy a kde se konkrétní gen projeví v průběhu vývoje. Tento systém je manifestován na DNA ve formě epigenetických značek, které jsou dědičné během buněčného dělení, ale nemění sekvenci DNA. Epigenetiku tak můžeme chápat jako široký soubor mechanizmů, které dědičně ovlivňují genovou expresi beze změny primární genetické informace. Nejvíce studované epigenetické modifikace jsou metylace DNA. Nicméně existují další molekulární mechanizmy, jako je např. modifikace histonů. Deregulace genové exprese způsobená kombinací genetických a epigenetických změn má úzkou souvislost s řadou onkologických onemocnění. Hlubší studium epigenetiky je tedy velice důležité pro možné nalezení epigenetických terapeutik, které mohou v procesu epigenetických změn působit jako účinné inhibitory. Klinicky nejvíce ověřeným použitím epigenetických agentů je v současnosti případ hematologických malignit.

Cíl:

  Tento příspěvek bude probírat epigenetické změny a to, jak jsou spojeny s rakovinou. Uvede stručný přehled o klinickém použití epigenetických změn jako biomarkerů a zaměří se podrobněji na vývoj a aplikaci epigenetických léčiv a jejich použití pro terapii nádorových onemocnění. K dnešnímu dni existují čtyři FDA-schválené léky s epigenetickým mechanizmem účinku.

Závěr:

  Epigenetika se zaměřením na vývoj nových léčiv pracuje s porozuměním epigenetických regulátorů maligních buněk a poskytuje nové cíle pro efektivnější použití epigenetických přístupů k léčbě rakoviny s vysokou specificitou.

 

Tab 1. Classification of epigenetic drugs with therapeutic potential.

DNMT inhibitors  HDAC inhibitors
Nucleoside analogue inhibitors Hydroxamates
5-Azacytidyne (5-aza-CR) Trichostatin A
Decitabine (5-aza-CdR) Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)
Zebularine  
Non-nucleoside analogue inhibitors Cyclic tetrapeptides
Procainamide Depsipeptide
Procaine Apicidin
Epigallocatechin--3-gallate (EGCG)  
Antisense oligonucleotides Aliphatic acids
DNMT1  ASO  Valproic acid
  Phenyl butyrate
  Benzamides
  MS-275
  CI-994
  Electrophilic ketones
  Trifl uoromethyl ketones
  α-ketoamides
DNMT – DNA methyltransferase HDAC – histone deacetylase

 

Datum přednesení příspěvku: 9. 4. 2015