Nové trendy v terapii folikulárního lymfomu

Konference: 2007 XIV. Jihočeské onkologické dny

Kategorie: Maligní lymfomy a leukémie

Téma: Diagnostika a léčba maligních lymfomů

Číslo abstraktu: 014

Úvod:

Folikulární lymfom (FL) je druhý nejčastější typ B-NeHodgkinova lymfomu (Jaffe 2001). Navzdory faktu, že u většiny pacientů je nemoc diagnostikována v pokročilém stadiu (klinické stadium III a IV), má obvykle indolentní průběh. Vyskytují se ale nemocní s rychlou progresí a transformací do agresivního B-lymfomu. Jestliže tedy obecně platí, že medián přežití pacientů s folikulárním lymfomem se pohybuje mezi 8-10 lety, existuje i skupina 10-20% nemocných, kteří zmírají v důsledku folikulárního lymfomu během 2 let od stanovení diagnózy (Hiddemann 2005, Horning 1993).

Ačkoli zavedení imunochemoterapie v podobě anti-CD20 protilátky rituximabu (Mabthera(r)) znamenalo průlom v léčbě folikulárního lymfomu, který se promítl do prodloužení doby do relapsu i do celkového přežití (Hiddemann 2005, Forstpointer 2006), dosud není jednoznačný konsensus stanovující standardní léčebný postup u této diagnózy.

Vzhledem k heterogenitě chování FL je velmi žádoucí identifikovat již při stanovení diagnózy pacienty se špatnou prognózou a na druhé straně hledat nové účinné léčebné možnosti s minimálním toxickým působením.


Nové trendy v diagnostice


Monitorování t(14;18)

Translokace t(14;18) je vysoce asociována s folikulárním lymfomem (Godon 2003) a lze jí tedy potenciálně využít ke sledování minimální zbytkové nemoci molekulárně biologickými metodami (PCR). I když většina studií považuje molekulární negativitu v periferní krvi za pozitivní prognostický faktor (López-Guillermo 1998, 2001, Tsimberidou 2002), výsledky podrobných kvantitativních studií jsou kontroverzní (Foran 2000, Mandingers 2001).


Výsledky dlouhodobého monitorování t(14;18) v krvi u 115 pacientů s folikulárním lymfomem ukázaly (Janíková 2007):

  • t(14;18) je asociovaná s FL v 97%, ale PCR monitoring je možný v praxi jen u 46/115 (40%) pacientů

  • 20/33 pacientů vykazovalo korelaci kliniky a t(14;18) v krvi, ale u 7/33 (21%) došlo k relapsu v molekulární remisi (med. sledování 30 měsíců)

  • byl pozorován překvapivě krátký interval mezi molekulárním a klinickým relapsem (7 pacientů, medián 3 měsíce; 0-5měsíců)

  • domníváme se, že monitorování t(14;18) v krvi má pro konkrétního pacienta jen velmi malý klinický význam


PET

Pozitronová emisní tomografie (PET) s 18F-fluoro-deoxyglukózou (18F-FDG) poskytuje doplňující informace ke klasickým stagingovým vyšetřením a zaujímá důležité místo v monitorování léčebné odpovědi a předpovědi rekurence agresivních a Hodgkinova lymfomu (Jerusalem 2000, Spaepen 2001). I když má PET u folikulárního lymfomu překvapivě vysokou citlivost (Karam 2006, Wöhrer 2006), není dosud jasné, zda je smysluplné a přínosné PET u FL provádět (Juweid 2007).


Výsledky analýzy 127 PET vyšetření u pacientů s folikulárním lymfomem ukázaly (Janíková 2007):

  • PET identifikoval ve stagingu oproti klinickému a CT větší rozsah choroby u 30/56 (53%) pacientů, včetně výsledků trepanobiopsií PET změnil stadium podstatně u 13/56 (23%) nemocných

  • 56/71 pacientů bylo po léčbě PET-negativní, z nichž 9 (16%) zrelabovalo (med.10 měsíců)

  • 11/71 pacientů bylo po léčbě PET-pozitivní, z nichž 9 (82%) zrelabovalo (med. 6 měsíců)

  • PFS PET-negativních pacientů byl významně delší než PET-pozitivních pacientů (p<0,001)

  • domníváme se, že vzdor aktuálním doporučením má PET místo ve standardním stagingu i restagingu FL


DNA čipy (DNA microarray)


  • variabilita genové exprese je asociována s prognózou a klinickým chováním v rámci jedné diagnózy, prokázáno u DLBCL (Shipp 2002, Rosenwald 2002)

  • u folikulárního lymfomu nejsou zatím výsledky tak jednoznačné, soubory jsou malé (Davies 2006, Losos 2002, Martinez-Climent 2003, Glas 2005)

  • principem metody je dvoubarevná hybridizace cDNA s oligonukleotidovými sekvencemi jednotlivých polí čipu, rozdíly v genové expresi jsou pomocí speciálního software hodnoceny vůči různým proměnným (různé diagnózy, různý klinický průběh...)

  • zásadním krokem je dokonalá a rychlá stabilizace RNA ve vzorku (okamžité hluboké zmrazení, nebo uložení do RNA-lateru)

  • vyšetření genové exprese je experimentálně dostupné na IHOK FN Brno Bohunice


Nové trendy v léčbě


Rituximab (Mabthera®) vs „watch and wait“ (WW) v primární terapii

  • u asymptomatických FL WW strategie lepší než chemoterapie (Brice 1997, Young 1988)

  • vysoká účinnost Rituximabu v monoterapii u relabovaných (OR 50%, McLaughlin 1998) i nově diagnostikovaných FL (CR 73%, Solal-Céligny 2001) a nízká toxicita znovu evokuje otázku časné léčby asymptomatických FL stadia III, IV

  • randomizovaná studie fáze III (KLS) u asymptomatických nově diagnostikovaných FL

    o rameno A: observace

    o rameno B: 4x rituximab + observace

    o rameno C: 4x rituximab + maintenance rituximab 2 roky á 2 měsíce


Ibritutomab tiuxetan (Zevalin®)

Chimerická anti-CD20 protilátka + radioizotop 90Y (ß- zářič)

  • výhodou je působení i na nádorové buňky mimo přímý kontakt s monoklonální protilátkou („cross fire efect)

  • výhodou je ambulantní podání (2x vysycovací dávka Mabthery, 1x vlastní aplikace Zevalinu, která je však výhradně na pracovišti nukleární medicíny)

  • hlavní toxicitou je myelosuprese (léčba je vhodná pro pacienty s minimální mikroskopickou infiltrací kostní dřeně a dobrou dřeňovou rezervou)

  • dobrá účinnost u relabovaných a rezistentních FL, avšak je lepší podat jej v časnějších fázích nemoci (Emmanoulides 2006)

  • podání Zevalinu nevylučuje podání další terapie

  • v rámci studií se zkoumá podání v rámci konsolidace před vysokodávkovanou chemoterapií a jako součást konvenční terapie (RCHOP + Z)....

  • Zevalin je v ČR registrován pro relabované FL, avšak aplikace možná v pouze v některých centrech


Bortezomib (Velcade®)

Dipeptyl boronát, vysoce selektivní reverzibilní inhibitor 26S proteasomu

  • ubiquitin-proteasomová cesta slouží k regulované degradaci bílkovin, zajišťují proteinovou homeostázu

  • mechanismy cytotoxicity:

    Stabilizace regulačních proteinů buněčného cyklu

    Inhibice aktivace NF-?B

    Anti-angioneogeneze

    Indukce apoptozy

    Není znám mechanismus rezistence

  • bortezomib v monoterapii (studie fáze II) navodí 18-60% odpovědí u FL (Leonard 2006)

  • bortezomib + rituximab navodí u FL 50-100% odpovědí (De Vos 2006, Blum 2006)

  • malý toxický potenciál ve srovnání se standardní terapií

  • v ČR je registrován jen pro mnohočetný myelom, pro FL je dostupný v rámci studie LYM 3001 (Bortezomib+ Rituximab vs Rituximab v monoterapii)


Galiximab (anti CD80)

Chimerická anti-CD80 IgG1 protilátka

  • CD80 reguluje aktivitu T-buněk, variabilní exprese na různých buňkách (T, B, APC) a konstantně se vyskytuje u B-lymfoproliferací včetně FL

  • anti-CD80 inhibuje proliferaci, má proapoptotickou aktivitu a cytotoxicitu závislou na protilátkách (ADCC)

  • studie fáze I/II s antiCD80 v monoterapii vykazují odpověď 11% (Czuzcman 2005), v kombinaci s Mabtherou až 66% celkových odpovědí (Leonard 2007)

  • v ČR bude v r. 2008 otevřena studie 114-NH-301 (Galiximab+ Rituximab vs Rituximab)


Další léčebné možnosti


Humax (humánní anti CD20) - dostupný pro relabující pacienty refrakterní na rituximab v rámci klinické studie HUMAX 405

Epratuzumab (anti CD22) - zatím není dostupný v ČR

Mapatumumab (agonista TRAIL-R1, DR4) - zatím není dostupný v ČR

Vakcíny - nejsou dostupné v ČR

Denileukin diftitox - není dostupný v ČR


Literatura:

  1. Blum KA, Lucas MS, Johnston JS et al. Excessive neurotoxicity in a Phase II Trial of Combined Bortezomib and Rituximab in Patients with Relapsed/Refraktory Mantle Cell (MCL) and Follicular (FL) Non-Hodgkin’s Lymphoma. Blood 2006; 108: abstr. No 2768
  2. Brice P, Bastion Y, Lepage E et al. Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alpha: a randomized study from the Groupe d’etude des lymphomes folliculaires. J Clin Oncol 1997; 15: 1110-1117
  3. Czuczman MS, Thall A, Witzig TE et al. Phase I/II study of galiximab, an anti-CD80 antibody, for relapsed or refractory follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 4390-8.
  4. Davies AJ, Rosenwald A, Wright G et al. Transformation of follicular lymphoma to difuse large B-cell lymphoma proceeds by distinct oncogenic mechanisms. BJH 2006; 136: 286-293.
  5. De Vos S, Dakhil SR, McLaughlin P et al. Phase 2 Study of Bortezomib Weekly or twice Weekly Plus Rituximab in Patients with Follicular (FL) or Marginal Zone (MZL) Lymphoma: Final Results. Blood 2006; 108: abstr. No 694
  6. Emmanoulides Ch, Witzig TE, Gordon LI et al. Treatment with ytrium 90 ibritumomab tiuxetan at early relapse is safe and effective in patients with previously treated B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Leukemia and Lymphoma 2006; 47: 629-636
  7. Foran JM, Gupta RK., Cunningham D et al. A UK multicenter phase II study of rituximab (chimaeric anti CD20 monoclonal antibody) in patients with follicular lymphoma, with PCR monitoring of molecular response.
    Br J Haematol 2000; 109: 81-88.
  8. Forstpointer R, Unterholt M, Dreyling M et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (R-FCM) in patients with relapsed and refraktory follicular and mantle cell lymphomas - results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2006; 108: 4003-4008.
  9. Glas AM, Kersten MJ, Delahaye LJMJ et al. Gene expression profiling in follicular lymphoma to assess clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment. Blood 2005; 105: 301-307.
  10. Godon A, Moreau A, Talmant P et al. Is t(14;18)(q32;q21) a constatnt finding in follicular lymphoma? An interphase FISH study on 63 patients. Leukemia 2003; 17: 255-259.
  11. Hiddemann W, Buske C, Dreyling M et al. Treatment strategie in follicular lymphomas: Current status and future perspectives. J Clin Oncol 2005, 23: 6394-6399
  12. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: Results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2005; 106: 3725-3732.
  13. Horning SJ. Natural history of and therapy for the indolent non-Hodgkin’s lymphomas. Semin Oncol 1993; 11: 75-88
  14. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF et al. Persistent tumor 18F-FDG uptáme after a few cycles of polychemotherapy is predictive of treatment failure in non-Hodgkin’s lymphoma. Haematologica 2000; 85: 613-618.
  15. Juweid ME., Stroobants S., Hoekstra OS. et al Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: Consensus of the imaging subcomitee of international harmonization project in lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 571-578.
  16. Karam M, Novak L, Cyriac J et al. Role of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in the evaluation and follow-up of patiens with low-grade lymphomas. Cancer 2006; 107: 175-83
  17. Leonard JP, Furman RR, Coleman M. Proteasome inhibition with bortezomib: a new therapeutic strategy for non-Hodgkin’s lymphoma. Int J Cancer 2006; 119: 971-9.
  18. Leonard J, Friedberg J, Younes A et al. A phase I/II study of galiximab (an anti-CD80 monoclonal antipody) in combination with rituximab for relapsed or refractory, follicular lymphoma. Ann Oncol 2007; 18: 1216-23.
  19. López-Guillermo A., Cabanillas F., McLaughlin P et al. The clinical significance of molecular response in indolent follicular lymphoma. Blood 1998; 8: 2955-2960.
  20. López-Guillermo A., Cabanillas F, McLaughlin P et al. Molecular response assessed by PCR is the most important factor predicting failure-free survival in indolent follicular lymphoma: Update of the MDACC series. Annals of Oncology 2001; 11 (Suppl.1): S137-140
  21. Lossos IS, Alizadeh AA, Diehn M et al. Transformation of follicular lymphoma to difuse large-cell lymphoma: Alternative patterns with increased or decreased expression of c-myc and its regulated genes.
    PNAS 2002; 25: 8886-8891.
  22. Mandingers CMPW, Meijerink JPP, Mensink EJBM et al. Lack of correlation between numbers of circulating t(14;18)-positive cells and response to first-line treatment in follicular lymphoma. Blood 2001; 98: 940-944.
  23. Martinez-Climent JA, Alizadeh AA, Segraves R et al. Transformation of follicular lymphoma to difuse large cell lymphoma is associated with a heterogenous set of DNA copy numer and gene expression alterations.
    Blood 2003; 101: 3109-3117.
  24. McLaughlin P, Grillo-López AJ, Link BK et al. Rituximab chimaeric anti CD-20 antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16: 2825-2833.
  25. Rosenwald A, Wright G, Chan WC et al. The use of molecular profilig to predict surfoval after chemotherapy for difuse large B-cell lymphoma. NEJM 2002; 246: 1937-47.
  26. Shipp MA, Ross KN, Tamaro P et al. Difuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profilig and supervised machine learning. Nature Medicine 2002; 8: 68-74.
  27. Solal-Céligny P. Rituximab as first-line monotherapy in low-grade follicular lymphoma with low tumor burden. Anti-Cancer Druha 2001; 12 (S2): S11-S14.
  28. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P et al. Prognostic value of positron emission tomography (PET) with fluorine-18 flurodeoxyglucose ([18F] FDG) after first-line chemotherapy in Non-Hodgkin’s lymphoma: is ([18F] FDGPET a valid alternative to conventional diagnostic methods? J Clin Oncol 2001; 19: 414-419.
  29. Young RC, Longo DL, Glatstein E et al. The treatment of indolent lymphomas: watchful waiting vs aggressive combined modality treatment. Semin. Oncol 1988; 25: 11-16.
  30. Wöhrer S, Jaeger U., Kletter K et al. 18F-fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography (18F-FDG-PET) visualizes follicular lymphoma irrecpective of grading. Ann Oncol 2006; 17: 780-784

Datum přednesení příspěvku: 12. 10. 2007