Nové pohledy na léčbu BMA prepráty - Denosumab

New perspectives on treatment with BMA (Bone Modifying Agents) - denosumab

Souhrn

Východisko: Při kostním postižení u maligních chorob má svoje místo kromě lokální terapie i léčba systémová. Jsou to zejména bisfosfonáty (BSF), které se v průběhu posledního desetiletí vyprofilovaly do léku, který má své pevné místo v algoritmu léčby maligních solidních tumorů a to zejména tím, že snižují výskyt kostních příhod (SRE) a mají positivní vliv na kostní denzitu.

Denosumab jako nové nastupující léčivo typu BMA - plně humanizované monoklonální protilátka, která se váže na RANK-L a tím inhibuje výrazně aktivitu a transformaci osteoklastů, což vede k jejich neutralizaci, apoptóze a k přerušení bludného kruhu nádorové osteolýzy.

Cíl: Seznámení se vstupními studiemi, podávající klinické informace o denosumabu - plně humanizované monoklonální protilátce proti RANK-L.

Závěr: Poukázat na závěry pivotních studií, kde denosumab prodlužuje cca o 8,2 měsíce dobu bez SRE oproti kyselině zoledronové (BSF). Je lépe snášen, je redukována reakce akutní fáze, výrazného profitu prokazuje zejména u pacientů s poškozenými ledvinnými funkcemi, lepší kontrola bolesti, lepší kvalita života, při elegantní aplikaci - 1 malé podkožní injekce q4w. Tento lék by se mohl stát v budoucnu výrazným mezníkem a pokračovatelem cílené kostní metastatické léčby.

Klíčová slova

Karcinom, kostní metastázy, nádorová osteolýza, bisfosfonáty, denosumab

Zdravý skelet vyžaduje rovnováhu mezi odbouráváním kosti a její novotvorbou

 Kostní tkáň je stále v průběhu života přebudovávána dle potřeb těla. Udržuje se stálá rovnováha mezi osteoblasty a osteoklasty. Metastázy různých nádorů nám významně narušují tuto přirozenou rovnováhu v tomto kostním regionu tím, že produkují své působky a posunují rovnováhu na svou stranu. Za zásadní články jsou považovány: RANKL (receptor activator of nuclear factor kappaB ligand) jako rozhodující mediátor podporující diferenciaci, činnost a přežívání osteoklastů, který je produkován stimulovanými osteoblasty a vlivem interakce s mateřským receptorem RANK-osteoklastů dochází k jejich aktivaci, k transformaci a vytváření aktivních vyzbrojených mnohojaderných osteoklastů, schopných masivní osteolýzy. Fysiologicky tento proces blokuje osteoprotegerin, který vyváže RANKL dříve, než se dostane k svému mateřskému receptoru a nedojde tedy k plné aktivaci uvedené dráhy.

Schéma nádorového bludného kruhu:

 Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004; 350: 1655–64; Mundy GR. Nat Rev Cancer 002; 2:584-93.

Bisfosfonáty (BSF) jsou součástí komplexní paliativní léčby kostní nádorové choroby.

Klinicky jsou účinné v léčbě nádorové hyperkalcémie, vedou ke snížení rizika a oddálení rozvoje patologických fraktur obratlů, snižují riziko rozvoje míšní komprese (tzv. skeletal related events – SRE). Snižují nutnost chirurgického řešení kostních komplikací a snižují nutnost využití paliativní radioterapie, zmírňují bolest působenou kostními metastázami a redukují potřebu analgetik.

BSF v preklinickém použití prokázaly protinádorovou aktivitu - inhibicí proliferace, inhibicí adheze, inhibicí invazivity, inhibicí angiogeneze, indukcí apoptózy, aktivací imunitní odpovědi  (cytotoxická  reakce  zprostředkovaná  γδT-buňkami  s  intracelulární  vysokou produkcí fosfoantigenu), synergismem s chemoterapií, modifikací mikroprostředí kostní dřeně.

BSF v klinickém použití ovšem prokázaly poněkud nekonzistentní výsledky. Zůstává nezpochybněno pevné postavení v paliativní léčbě kostní metastazující choroby, ale tolik diskutovaná otázka adjuvance se oddaluje. Opravdu rutinní adjuvantní podávání všem zatím není doporučeno, protože existují určité skupiny pacientek, které by neměly z uvedené léčby profit.To potvrdily i kontroverzní výsledky velkých klinických trialů (studie Azure).

Nová kapitola v kontrole kostních metastáz.

 Indikace pro adjuvantní podávání je stále otevřená a diskutována. Vychází z předpokladu - hypotézy zpětné kolonizace,

 která předpokládá, že mobilita nádorových buněk je odpovědná za růst primárního nádoru, za multifokalitu, invazivitu a metastatickou diseminaci. Pokud bychom změnili substrát některého orgánu s největším tropismem pro breast cancer (BC), t.j. především kostní tkáň, mohli bychom pak tímto předcházet rozvoji metastazování a celkové diseminaci – studováno ve studii D-CARE.

RANK ligand je klíčový mediátor remodelace, kterou kostní tkáň neustále prochází. Převaha RANK ligandu podporovaná kostními metastázemi vede podporou diferenciace a vyzrávání osteoklastů ke zvýšené kostní resorpci. Problém je, že někdy nejsou klasické BSF tak účinné, jak bychom si představovali a proto se hledali nové cesty a dráhy, jak dosáhnout účinné apoptosy osteoklastů. Objev a výzkum dráhy RANK (Rank ligand) OPG vedl k vývoji monoklonální protilátky – denosumabu, která se cíleně váže na RANK ligand a přerušuje tímto bludný kruh kostní destrukce.

Nové preparáty:

 Denosumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka, která vyvazuje RANK-L a brání jeho vazbě na mateřský receptor RANK na osteoklastech a tím inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede k jejich neutralizaci a přerušení tzv. bludného kruhu. Napodobuje účinek endogenního osteoprotegerinu (OPG ) na RANK ligand. Inhibicí RANK ligandu přerušuje denosumab bludný kruh kostní destrukce.

Studie u postmenopauzálních žen prokázaly, že terapie denosumabem vede k supresi kostního obratu a zvýšení kostní minerální denzity. Další studie zkoumaly prevenci SRE u metastatického postižení.

Design byl obdobný – pacienti s kostními MTS v 1 rameni s denosumabem proti rameni se zoledronátem v podání q4w.

 Redukce rizika (doba do první SRE) je u denosumabu konzistentně lepší napříč různými typy nádorů. Doba do progrese a celkové přežití – obdobné.

Nežádoucí účinky

  Výskyt diskutované osteonekrósy čelisti byl v těchto studiích (1,8%) nepatrně vyšší jako pro kyselinu zoledronovou (1,3%). O 57% byl nižší výskyt reakcí akutní fáze oproti kyselině zoledronové, hypokalcémie se vyskytovala častěji u denosumabu (9,6%) vs. kyselina zoledronová (5.1 %) a nebyla spojena se symptomy nebo klinickými důsledky, denosumab neměl vliv na renální funkce a nebyla u něj požadována úprava dávky. Při analýze ze všech studií nebyl opět prokázán významný statistický rozdíl oproti kyselině zoledronové.

Na základě klinických studií  je  vhodné použít nižší dávku než doporučených 120 mg každé 4 týdny denosumabu u pacientů s clearancí kreatininu nižší než 30 ml /min nebo u dialyzovaných, protože právě tito jsou vystaveni většímu riziku závažné hypokalcémie ve srovnání s pacienty, s normální funkcí ledvin. 2 letá extenze studie fáze III nezaslepená - pilotní studie s denosumabem u pacientek s karcinomem prsu a ověřenými kostními metastázami potvrdila známý bezpečnostní profil denosumabu i při podávání po dobu ~ 5 let i u pacientek po předchozí dlouhodobé léčbě intravenózní kyselinou zoledronovou.

Závěr:

•  BMA látky - jsou zatím nedílnou a pevnou součástí paliativní léčby 

• Denosumab prokázal významný klinický benefit ve srovnání s existující léčbou (BSF) v prodloužení doby do první SRE cca o 8,2 měsíce, signifikantně méně SRE celkem (18% redukci rizika) při    nefrotoxicitě,  lepší  kontrole  bolesti,  lepší  kvalitě  života a jednodušším způsobu podání (s.c. aplikace 1 amp. q4w) .