Konference: 2011 2. pražské mezioborové onkologické kolokvium
Kategorie: Zhoubné nádory prsu
Téma: Prezentace
Číslo abstraktu: 011
Autoři: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.; MUDr. Olga Přibylová, PhD.
Úvod
Karcinom prsu je modelovým příkladem překotného rozvoje vědeckých
poznatků, počínaje molekulární diagnostikou a cílenou terapií na
molekulární úrovni konče. Ve vyspělých zemích včetně České
republiky byl zaznamenán pokles mortality, který souvisí s rozvojem
diagnostických a terapeutických možností. Na poklesu se podílí více
faktorů, z nichž nejdůležitější je časný záchyt, dále účinnější
eliminace reziduální choroby a účinnější léčba metastazujícího
onemocnění. Při správném využití nových léků v adjuvantní
chemoterapii (taxany), hormonální léčbě (selektivní inhibitory
aromatáz) a cílené biologické léčbě (trastuzumab) je časné stadium
karcinomu prsu potenciálně kurabilní. Pokročilé onemocnění je
označováno ne zcela správně jako inkurabilní. Při využití
kombinované multimodalitní léčby je možné dosáhnout u vybraných
skupin nemocných déletrvajícího léčebného efektu, který je nejvíce
pravděpodobný u hormonálně dependentních nádorů a nádorů paradoxně
též u ErbB2 (HER2) dependentních. ErbB2 amplifikace/overexprese je
známkou horší prognózy a současně predikuje možnost využít cílené
anti HER2 léčby proti této struktuře, která může průběh onemocnění
významně ovlivnit. Pacientky s HER2 dependentním metastatickým
karcinomem prsu mají v současnosti průběh léčeného onemocnění
srovnatelný s HER2 independentními karcinomy prsu.
Volba léčebného postupu bude v blízké budoucnosti vycházet z nové
molekulární klasifikace nádorů prsu, která bude mít prognosticky a
zejména prediktivní význam.
V současnosti lze velmi zjednodušeně pomocí tří základních
molekulárních markerů (ER – estrogenový receptor, PgR –
progesteronový receptor, HER2 (ErbB2) – transmebránový
tyrosinkinázový receptor ze skupiny receptorů pro epidermální
růstové faktor EGFR) definovat čtyři podtypy karcinomu prsu s
rozdílnými terapeutickými přístupy:
- hormonálně dependentní HER2 independentní (HR-poz./HER2-neg.)
- hormonálně dependentní HER2 dependentní (HR-poz./HER2-poz.)
- hormonálně independentní HER2 dependentní (ER-neg./PgR-neg./HER2-poz.)
- hormonlně independentní HER2 independentní (ER-neg./PgR-neg./HER2-neg ‚triple negativní‘).
Trastuzumab a lapatinib jsou v současnosti základními léky cílené
terapie HER2 dependentních karcinomů. Při léčbě trastuzumabem je
doklad o prodloužení doby bez progrese onemocnění a celkové doby
přežití. Problémem léčby trastuzumabem zůstává rozvoj rezistence,
který vzniká různými mechanismy, jakými jsou aktivace dalších drah
pro přenos signálu, mutace terčové HER2 struktury, zamaskování
membránového proteinu membránovým mucinem MUC4
(‚membrane-associated mucin‘) a zvýšená exprese inzulinu podobného
růstového faktoru.
Duální ‚oboustranná‘ inhibice receptoru HER2
Cestou k překonání rezistence k trastuzumabu je použití cílených
léků s unikátními mechanismy účinku, ale též oboustranná blokáda
HER2 receptoru spočívající v inhibici tyrosinkinázové interní
domény HER2 receptoru lapatinibem při trvání inhibice externí
domény trastuzumabem. Rozšíření HER2 blokády po selhání
trastuzumabu bylo hodnoceno v klinické studii fáze III (EGF104900)
se zařazením 296 trastuzumab-refrakterních žen s metastazujícím
karcinomem prsu. Nemocné byly randomizovány k léčbě lapatinibem
nebo kombinované bioterapii lapatinib plus trastuzumab. Při
vyhodnocení byl ORR obdobný (10% při kombinované léčbě oproti 7%
při monoterapii lapatinibem). Období bez progrese (PFS) onemocnění
bylo signifikantně delší při duální bioterapii (medián 12 oproti
8,4 měsíce) a při prvním vyhodnocení byl též zaznamenán trend
prodloužení doby přežití – statisticky nesignifikantní (medián 52
oproti 39 týdnům). Při nové analýze klinické studie v roce 2009 byl
prokázán rozdíl v době ve prospěch kombinace lapatinibu s
trastuzumabem. Medián celkové doby přežití (OS) při přidání
lapatinibu k trastuzumabu byl 14,0 měsíce ve srovnání s 9,5 měsíce
při samostatném podávání lapatinibu (HR: 0,74 [95% CI, 0,57-0,97]
log-rank P = 0,026). Kombinovaná bioterapie trastuzumab/lapatinib
snižuje riziko úmrtí o 26% oproti monobioterapii lapatinibem.
Statisticky signifikantního prodloužení doby přežití bylo dosaženo
i přes ve studii povolené přesmyknutí na kombinovanou léčbu při
progresi během léčby lapatinibem, které se uskutečnilo u 52%
nemocných. Většina nežádoucích účinků, které se vyskytly u ≥ 10%,
byla stupně I.
Jediným zaznamenaným nehematologickým nežádoucím účinkem stupně I
byly průjmy, které se vyskytly u ≥ 5% nemocných. Průjmovité
komplikace byly zaznamenány u 8% nemocných léčených kombinací
lapatinib plus trastuzumab ve srovnání se 7% při samostatné terapii
lapatinibem. Kardiální nežádoucí účinky stupně I byly pozorovány u
3 nemocných léčených kombinací a u jedné nemocné při samostatné
léčbě lapatinibem. V kombinovaném rameni byla zaznamenána 1 fatální
komplikace (plicní embolizace).
Mezi nové perspektivní možnosti farmakoterapie HER2 dependentních
karcinomů prsu patří léky s podobnými nebo zcela unikátními
mechanismy inhibice HER2 signální dráhy. Většina nových léků byla v
klinických studiích zařazována po selhání trastuzumabu, ale u řady
z nich též probíhají klinické studie s jejich zařazením do první
linie metastazujícího onemocnění.
Pertuzumab
Rozpoznání klíčové role ErbB3 v přenosu signálu, který vzniká při
heterodimerizaci ErbB2, vedlo k myšlence přímého zablokování
vazebného místa pro heterodimerizaci. Pertuzumab je monoklonální
protilátka proti ErbB2 blokující schopnost HER2 receptoru
heterodimerizovat s dalším partnerem z EGFR rodiny ErbB3, a tak
zabránit procesu signální transdukce. Preklinické výsledky
potvrdily synergistické působení trastuzumabu a pertuzumabu, které
může zabránit rezistenci k trastuzumabu. V klinických studiích fáze
I byl pertuzumab dobře tolerován a byla prokázána protinádorová
aktivita. V klinických studiích fáze II u trastuzumab refrakterních
nemocných bylo při přidání pertuzumabu možné odvrátit rezistenci k
trastuzumabu. Celkem u 16 z 66 nemocných bylo dosaženo parciální
léčebné odpovědi a u 17 byla zaznamenána stabilizace onemocnění
trvající déle než 6 měsíců. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly
průjmy, únavnost, nevolnost, zvracení a rash.
Monoterapie pertuzumabem se ukazuje méně účinná než kombinovaný
režim s trastuzumabem. Klinické studie fáze III se zařazením
pertuzumabu probíhají. Klinická studie CLEOPATRA (Clinical
Evaluation Of Pertuzumab And Trastuzumab) porovnává
docetaxel/pertuzumab versus docetaxel/trastuzumab a
docetaxel v léčbě první linie metastazujícího HER2 dependentního
karcinomu prsu. Tento trial může změnit standardní postup léčby
první linie HER2 dependentních karcinomů prsu. Klinická studie byla
aktivována v únoru 2008 a předpokládané ukončení je v březnu 2012.
V další probíhající klinické studii fáze III (TDM4788g/BO22589) je
v léčbě první linie metastazujícího HER2 dependentního karcinomu
prsu porovnáváno kontrolní rameno docetaxel a trastuzumab s
inovativními anti-HER2 cílenými léky (T-DM1 + pertuzumab
versus trastuzumab + docetaxel).
Trastuzumab–DM1
Je prvním účinným konjugátem monoklonální protilátky a cytostatika.
Trastuzumab-DM1 se skládá z trastuzumabu s navázaným
antimikrotubulárně působícím cytostatikem maytansinem (označovaném
též DM1). In vitro cytotoxicita maytansinu je více než 1000x vyšší
než u jiných cytostatik, ale není extrapolována do aktivity in
vivo. Průměrně 3-4 molekuly DM1 jsou navázány na molekulu
trastuzumabu prostřednictvím vazebného spoje MCC
(N-maleimidomethylcyclohexan-1-carboxylat), který vazbu stabilizuje
a pomáhá udržet účinnost a nízkou toxicitu léku.
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že T-DM1 a trastuzumab mají
stejnou vazebnou afinitu k HER2 receptoru. Po navázání dochází k
endocytóze komplexu T-DM1 HER2 a jeho degradaci v lysozomech, která
vede k uvolnění aktivního metabolitu Lys-MCC-DM1.
V preklinických experimentech byla prokázána aktivita T-DM1 na
xenograftech HER2-pozitivních, trastuzumab rezistentních nádorů. V
klinické studii fáze I byl T–DM1 podáván u 24 nemocných v
třítýdenních intervalech a u 28 nemocných v týdenních intervalech.
Byla zaznamenána klinická účinnost ve všech režimech dávkování.
Nejčastějším dávku limitujícím nežádoucím účinkem byla
trombocytopenie stupně 3-4 s maximální tolerovatelnou dávkou 4,8
mg/kg. Nebyly zaznamenány projevy kardiotoxicity. Pro klinické
studie fáze II byla doporučena dávka 3,6 mg/kg každé 3 týdny. V
klinické studii fáze II byl T–DM1 podáván v třítýdenních
intervalech u nemocných s metastazujícím HER2 dependentním
karcinomem prsu s progresí při předchozí léčbě trastuzumabem.
Klinická účinnost byla hodnocena celkem u 107 nemocných. U 41
nemocných byla zaznamenána parciální léčebná odpověď (PR) a v
jednom případě kompletní regrese onemocnění (CR). Mezi zaznamenané
nežádoucí účinky stupně 3-4 patřila trombocytopenie a hypokalemie.
Při finální analýze při mediánu doby sledování 9,5 měsíce byla
četnost objektivních léčebných odpovědí 25% (CR+PR) a klinický
přínos (CR + PR + stabilizace onemocnění) u 34,8% nemocných.
Do klinické studie fáze II provedené na amerických pracovištích
bylo zařazeno 110 předléčených nemocných s HER2 dependentním
onemocněním. Bylo zaznamenáno 32,7% objektivních léčebných
odpovědí. Léčebný benefit (CR + PR + SD ≥ 6 měsíců) byl doložen u
44,5% nemocných. Medián doby bez progrese onemocnění byl 7,3
měsíce. Aplikace T-DM1 byla velmi dobře tolerována se
zvládnutelnými nežádoucími účinky.
Probíhají klinické studie fáze III. V první klinické studii je
porovnávána aktivita T-DM1 oproti kontrolnímu rameni s kombinací
lapatinib-capecitabin v léčbě druhé linie u HER2 dependentních
metastazujících karcinomů prsu. V další studii je v první léčebné
linii porovnáván standardní režim docetaxel plus trastuzumab s
monoterapií T-DM1 u stejné skupiny nemocných.
Neratinib
Novým lékem ze skupiny multikinázových inhibitorů je p.o. podávaný
neratinib. Cílové struktury zásahu jsou HER1, HER2 a HER4. Na
rozdíl od reverzibilního inhibitoru HER1 a HER2 lapatinibu je vazba
neratinibu ireverzibilní.
Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinické studii fáze I byly
průjmy, nauzea a astenie. Maximální tolerovatelná dávka je 320 mg
p.o. denně. Doporučené dávkování neratinibu je 240 mg p.o. denně.
Do klinické studie fáze II bylo zařazeno celkem 136 nemocných s
HER2 dependentním karcinomem prsu. 26% nemocných bylo předléčeno
trastuzumabem. Nejčastější nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně byly
průjmy (89%), nauzea (29%), zvracení (23%), únavnost (16%), a
anorexie (15%). Redukce dávky byla provedena celkem u 27% většinou
z důvodu průjmových komplikací. Medián času do progrese (PFS) byl
23 týdnů u nemocných léčených trastuzumabem a 40 týdnů u nemocných
bez předchozí léčby trastuzumabem. V klinických studiích fáze I/II
byl neratinib kombinován s trastuzumabem, paklitaxelem a
vinorelbinem. V klinické studii fáze III je u nemocných s
metastazujícím karcinomem prsu předléčených antracykliny, taxany a
trastuzumabem porovnávána monoterapie neratinibem s kombinací
lapatinibu a capecitabinu.
Inhibitory proteinů tepelného šoku HSP90
Tanespimycin (inhibitor HSP90 první generace) a alvespimycin
(inhibitor HSP90 druhé generace) rozšiřují armamentarium léčby HER2
dependentních karcinomů prsu. HSP90 je chaperonový protein
stabilizující některé signální dráhy (AKT, HER2, EGFR,
PDGFR).
Inhibice HSP90 způsobuje proteosomální degradaci a inhibici
nádorového růstu.
Vývoj geldanamycinu byl zastaven pro hepatotoxicitu a v současnosti
je nejvíce klinických informací o tanespimycinu. V klinických
studiích byly zaznamenány nežádoucí účinky stupně 3: nauzea a
zvracení, elevace transamináz, hypersenzitivní reakce a
trombocytopenie. Mezi časté nežádoucí účinky patří únavnost,
nauzea, průjmy, bolesti hlavy, rash/pruritus, elevace transamináz a
anorexie. Doporučené dávkování tanespimycinu je 450
mg/m2 i.v. týdně. V klinických studiích fáze I/II byl
kombinován s trastuzumabem.
Literatura
- Kellie L Jones, Aman U Buzdar: Evolving novel anti-HER2 strategies. www.thelancet.com/oncology 2009
- Petruželka L. Nové možnosti léčby ErbB2 a hormonálně dependentních karcinomů prsu. Klin Farmakoter 2010.
- Petruželka L. Cílená molekulární biologická léčba karcinomu prsu. Referátový výběr z onkologie, 2006; special I/06,33-37.
- Petruželka L. Současné možnosti a nové perspektivy systémové léčby karcinomu prsu. Klin Farmakol Farm 2007;11-17.
- Petruželka L. Petruželkova L. Lapatinib. Farmakoterapie 2008; 495-507.
- Petruželka L. Biologická léčba karcinomu prsu. Onkologie 2009; 19-27.
- PetruželkaL, Přibylova O. Možnosti léčby metastazujícího karcinomu prsu po selhání trastuzumabu. Sborník přednášek Onkologie v gynekologii a mammologii 2011;61.
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.; MUDr.Olga
Přibylová, Ph.D.; Onkologická klinika VFN 1. LF UK Praha;
e-mail: lubos.petruzelka@seznam.cz
Datum přednesení příspěvku: 28. 1. 2011