NOVÉ HORIZONTY LÉČBY S BMA (MODE MODIFYING AGENTS)

Východiska:

V posledním desetiletí se bisfosfonáty (BSF) staly lékem volby pro systémovou terapii pacientů s lokalizovaným kostním postižením u maligních chorob. Bisfosfonáty snižují výskyt kostních příhod (SRE) a mají pozitivní vliv na kostní denzitu.

V preklinickém použití vykazují protinádorovou aktivitu ve smyslu inhibice proliferace, adheze, invazivity a angiogeneze. Prokázán synergismus s chemoterapií, aktivace a zvýšení imunitní odpovědi, indukce apoptózy a výrazný účinek na modifikaci mikroprostředí kostní dřeně.

Cíl:

Poukázat na poslední randomizované studie, které prokazují pozitivní vliv BSF v adjuvantním podání u časných stadií karcinomu prsu s cílem oddálení recidivy a podat první informace o denosumabu - plně humanizované monoklonální protilátce proti RANK-L.

Závěr:

Kyselina zoledronová vykazuje – mimo jiné – i určitou protinádorovou aktivitu. Denosumab dle pilotních studií prokazuje superioritu cca o 8,2 měsíce bez SRE oproti zoledronátu (BSF), při dobré klinické toleranci s možností podávání i u pacientů s poškozenými ledvinnými funkcemi. Další alternativa cílené kostní léčby v uvedené indikaci.

Zdravý skelet vyžaduje rovnováhu mezi odbouráváním kosti a její novotvorbou. Kostní tkáň je stále v průběhu života přebudovávána dle potřeb těla. Udržuje se stálá rovnováha mezi osteoblasty a osteoklasty. Metastázy různých nádorů nám významně narušují tuto přirozenou rovnováhu v tomto kostním regionu tím, že produkují své působky zvl. Osteclasting Aktivating Factor, a posunují rovnováhu na svou stranu. Za zásadní regulační faktory jsou považovány: protein zvaný RANK - stimuluje osteolýzu a osteoprotegerin, který brzdí osteolýzu. Receptor RANK se nachází na osteoklastech, na něho se pak váže ligand s názvem RANKL (receptor activator of nuclear factor kappaB ligand) jako rozhodující mediátor podporující diferenciaci, činnost a přežívání osteoklastů, a tímto dochází k aktivaci receptoru RANK a k vytváření aktivních mnohojaderných vyzbrojených osteoklastů.

Schéma nádorového bludného kruhu:

Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64;

Mundy GR. Nat Rev Cancer 002;2:58493

Bisfosfonáty (BSF) jsou součástí komplexní paliativní léčby kostní nádorové choroby. Primární cíle - prevence SRE (minimalizovat neschopnost mobility), zlepšení kvality života, ale i možné prodloužení jeho délky?

Sekundární cíle - nízké nežádoucí účinky léčby, akceptace léčby pacientem (compliance).

Klinicky jsou BSF účinné v léčbě nádorové hyperkalcémie, vedou ke snížení rizika a oddálení rozvoje patologických fraktur obratlů, snižují riziko rozvoje míšní komprese (tzv. skeletal related events – SRE). Snižují nutnost chirurgického řešení kostních komplikací i nutnost využití paliativní radioterapie, zmírňují bolest působenou kostními metastázami a redukují potřebu analgetik, ale jsou možné i další kauzální účinky??

BSF v preklinickém použití prokázaly určitou protinádorovou aktivitu - inhibicí proliferace, inhibicí adheze, inhibicí invazivity, inhibicí angiogeneze, indukcí apoptózy, aktivací imunitní odpovědi (cytotoxická reakce zprostředkovaná γδT-buňkami s intracelulární vysokou produkcí fosfoantigenu), synergismem s chemoterapií, modifikací mikroprostředí kostní dřeně.

Dosavadní klinické studie se shodují na efektu BSF v prevenci kostních metastáz a úbytku kostní hmoty, nicméně jak bude možné využít i předpokládaného protinádorového účinku BSF ? Na základě preklinických údajů byly postaveny klinické studie zkoumající roli BSF na cirkulující nádorové buňky (DTC), při neoadjuvantním podání, při adjuvantním podání a při metastatickém postižení.

Klinické studie dokazující snížení DTC

Studie s kyselinou zoledronovou u časného Breast Cancer -* II.fáze Rack a spol., Aftová prokazující účinost - redukce DTC cca 35- 50%. Podpořeno i pracemi Solomayera a spol.,

Kde po 12-ti m léčby u 96 pacientů efekt 35,1% versus 66,7% u kontrolní skupiny.

Klinické studie v adjuvantním podání - fáze III

Rakousko - německá studie ABCSG-12 zolendron.+ hormonoterapie (HT) po dobu 3 let u 1803 premenopauzálních pacientek s časným Ca prsu prokázala v rameni nezávislém na typu HT při mediánu sledování 48m DFS o 36 % lepší v rameni se zolendronátem a zde i prodloužení přežití bez relapsu. Při mediánu sledování 62 m DFS lepší o 32 % p=0,008.

V 2011 byl medián 76m a DFS o 27 % p=0,021 při OS o 41 % p=0,042 v rameni se zolendronátem. Podskupina pacientek do 40-ti let věku však byla bez efektu na OS, kdežto u starších žen dochází ke zlepšení v obou parametrech DFS a i OS.

NSABP B-34 – Alexander H.G.-Paterson et all, Lancet Oncol.2012;13:734-42 registrovaná jako NCT00009945 z 162 center v Severní Americe je multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepě zaslepená, placebem ověřovaná studie zahrnující 3323 žen s BC ve stadiun I-III od 22. 1. 2001 - 31. 3. 2004. Po operačním zákroku byly ženy stratifikovány podle věku, stavu axil. uzlin (3/4 všech žen měly N0) a expresi estrogenních, resp. progesteronových receptorů a následně byly v poměru 1:1 rozděleny náhodně do dvou ramen – v jednom byl p. o. podávaný klodronat 1600mg denně a ve druhém rameni jen placebo. Délka léčby 3 roky. Primární cíl – přežití bez známek onemocnění. Při mediánu sledování 90,7 měsíce byl ale primární cíl shodný v obou ramenech. Interval bez výskytu jiných než kostních MTS byl v rameni klodronatem poněkud delší (26%). Ale opět bylo prokázáno, že positivní efekt BSF z hlediska intervalu bez známek relapsu (25%), intervalu bez výskytu kostních MTS (38%) a intervalu bez výskytu jiných než kostních MTS (37%) v ramenï s BSF platí pro podskupinu žen nad 50-ti let věku. Ve studii byl zaznamenán ale vysoký výskyt nádorových duplicit cca 25%, na který klodronat neměl vliv. Jestliže byl popsán ve studii ABCSG-12 přínos z hlediska přežití bez známek onemocnění při léčbě zoledronatem i u premenopauzálních pacientek, nemusí být toto v rozporu, neboť účastnice studie ABCSG-12 dostávaly zoledronat teprve poté, co byla u nich goserelinem byla navozená menopauza.

Hypopestrogenní stavy v časném i pozdním postmenopauzálním období zvyšují aktivitu osteoklastů a akcelerují resorbci kostní tkáně. U starších žen se setkáváme s jinou regulací kostního metabolického obratu než u mladších věkových skupin. Právě inhibitory superrodiny transformačního růstového faktoru Beta produkované v ovariích hrají klíčovou úlohu v regulaci kostního metabolického obratu v době před nástupem menopauzy. Později pak přebírají tuto funkci lokální autokrinní či parakrinní dráhy. V tomto prostředí pak mohou BSF působit poněkud výrazněji.

Souhrn dalších studií a výsledků:

Klinické studie u metastatického postižení

Mystakidou a spol . 2005 u 40 pacientů dokázal oddálení vzniku kostních MTS, a snížení morbidity, jimi zapříčiněné.

David P. Dearnaley et all., Lancet 2009 Adjuvant therapy with sodium clodrobate in locally advanced and metastatic prostat cancer prokazuje na 311 pacientech po 11,5 letech sledování pozitivní efekt OS v rameni s klodronátem o cca 8%.

BSF v klinickém použití prokázaly:

• Preventivní účinek na chemoterapií indukovanou kostní ztrátu u pacientek s BC
• V adjuvanci kys. zoledronová zlepšuje OS u pacientek s Ca prsu, pouze u některých skupin zvl.postmenopausálních.
• Kyselina zoledronová zlepšuje OS i u nádorů plic, močového měchýře a myelomu

Bisfosfonáty – doporučení pro adjuvanci EBCC 8 Vienna 2012 panel odborníků

Opravdu rutinní adjuvantní podávání všem zatím není doporučeno, protože existují určité skupiny pacientek, které by neměly z uvedené léčby profit. To potvrdily i kontroverzní výsledky velkých klinických trialů (studie Azure). Indikace pro adjuvantní podávání je stále otevřená a diskutována. Vychází z předpokladu - hypotézy zpětné kolonizace, která předpokládá, že mobilita nádorových buněk je odpovědná za růst primárního nádoru, za multifokalitu, invazivitu a metastatickou diseminaci. Pokud bychom změnili substrát některého orgánu s největším tropismem pro breast cancer (BC), tj. především kostní tkáň, mohli bychom pak tímto předcházet rozvoji metastázování a celkové diseminaci – studováno ve studii D-CARE.

RANK ligand je klíčový mediátor remodelace, kterou kostní tkáň neustále prochází. Převaha RANK ligandu podporovaná kostními metastázami vede podporou diferenciace a vyzrávání osteoklastů ke zvýšené kostní resorpci. Problém je, že někdy nejsou klasické BSF tak účinné, jak bychom si představovali a proto se hledali nové cesty a dráhy, jak dosáhnout účinné apoptosy osteoklastů. Objev a výzkum dráhy RANK /Rank ligand/OPG vedl k vývoji monoklonální protilátky – denosumabu, která se cíleně váže na RANK ligand a přerušuje tímto bludný kruh kostní destrukce.

Nové BMA: Denosumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka, která vyvazuje RANK-L a brání jeho vazbě na mateřský receptor RANK na osteoklastech a tím inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede k jejich neutralizaci, a přerušení tzv.bludného kruhu. Napodobuje účinek endogenního osteoprotegerinu (OPG ) na RANK ligand. Inhibicí RANK ligandu přerušuje denosumab bludný kruh kostní destrukce.

Studie u postmenopauzálních žen prokázaly, že terapie denosumabem vede k supresi kostního obratu a zvýšení kostní minerální denzity. Další studie zkoumaly SRE u metastatického postižení. Design byl obdobný – pacienti s kostními MTS v 1 rameni s denosumabem proti rameni se zoledronátem v podání q4w.

Redukce rizika (doba do první SRE) je u denosumabu konzistentně lepší napříč různými typy nádorů. Stopeck a spol. – multicentrická studie III. fáze – 2046 pacientek, míra celkového přežití se nelišila, TTP rovněž stejný, ale prokázáno 18% snížení relativního rizika rozvoje SRE v rameni s denosumabem. Henry a spol.- III. fáze 1770 pacientů (mimo Ca prsu a prostaty), prokázál noninferioritu v rameni s denosumabem. Při analýze těchto pilotních studií byla doba do progrese a celkové přežití – obdobné.

Nežádoucí účinky. Výskyt diskutované osteonekrosy čelisti byl v těchto studích (1,8%) nepatrně vyšší jako pro kyselinu zoledronovou (1,3% ). O 57% byl nižší výskyt reakcí akutní fáze oproti kyselině zoledronové, hypokalcémie se vyskytovala častěji u denosumabu (9.6%) vs. kyselina zoledronová (5.1 %) a nebyla spojena se symptomy nebo klinickými důsledky, denosumab neměl vliv na renální funkce a nebyla u něj požadována úprava dávky.

Na základě klinických studií je vhodné použít nižší dávku než doporučených 120 mg každé 4 týdny denosumabu u pacientů s cleareancí kreatininu nižší než 30 ml /min nebo u dialyzovaných, protože právě tito jsou vystaveni většímu riziku závažné hypokalcémie ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

2letá extenze studie fáze III nezaslepená - pilotní studie s denosumabem u pacientek s karcinomem prsu a ověřenými kostními metastázami potvrdila známý bezpečnostní profil denosumabu i při podávání po dobu ~ 5 let i u pacientek po předchozí dlouhodobé léčbě intravenózní kyselinou zoledronovou. Stopeck AT, Lipton A, Martín M, et al. SABCS 2011: abstract P3-16-07 and poster presentation.

Nová kapitola v kontrole kostních metastáz - závěr

BMA látky - jsou nedílnou součástí paliativní léčby, k jejich rutinnímu podávání v adjuvanci se zatím nemůžeme jednoznačně vyjádřit, budeme potřebovat další klinické studie na vytitrování skupin pacientů, které budou mít z uvedené terapie profit.

Denosumab má významný klinický benefit ve srovnání s existující léčbou (BSF) v prodloužení doby do první SRE cca o 8,2 měsíce, při menší nefrotoxicitě a jednodušším způsobu podání (aplikace).

Literatura:

1. Česká onkologická společnost ČLS JEP, Praha: Zásady cytostatické léčby MALIGNÍCH ONKOLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ – 16. vydání, platné od 1. 2. 2013
2. Adam Z., Vorlíček J., Vaníček J. a kolektiv. 2. vydání, Praha, 2004: Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob
3. Mechl Z., Kostřica R., Bisfosfonáty v léčbě metastického kostního postižení Onkologie 2009 - 3(2)
4. Luděk Pour, IHOK FN Brno, Seminář MOU 18. 11. 2009 Bisfosfonáty: výběr preparátu a nežádoucí účinky
5. Mechl Z., Brančíková D., Současný stav a perspektivy terapie cílené na kost Farmakoterapie, 5 /2011, 575-584
6. Aapro M.,Abrahamson PA, Body JJ et al.,ASCO Guidelines on he use of bisphosphonates in solid tumors recommendation of an international expert panel Ann Oncol. 2008,19,4289-433
7. Costa L., Harper P., Coleman RE,et al. Anticancer evidence for zolendronic acid across the cancer continuum .Oncology-Hematology 2011,77,31-3
8. Morgan G., Lipton A., Antitumor effect and anticancer applications of bisphosphonates ,Semin.Oncol 2010,37 (Suppl 2)30-40
9. Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009 Sep;10(9):872-6.
10. Dranisatris G., Clemons M., et al. Urinary n-telopeptid NTX predicts paliative pain response in metastatic breast cancer patients receiving second line zolendronic acid ASCO 2006, Abstract 3190
11. Solomayer EF,ebauer G.,irnie P. et all. Influence of zolendronic acid an disseminated tumors cell(DTC) in primary breast cancer patients . SABSC 2008,Abstract 2048
12. Rack B.,Juckstock J.,Genss EM et al. Effect of zolendronate on persisting isolated tumor cells in patients with early breast cancer.Anticancer Res. 2010, 30, 1807-13
13. Coleman RE, Winter MC, Cameron D. et all. The effects of adding zolendronic acid to neoadjuvant chemotherapy on tumor response exploratory evidence for direct anti-tumour activity in breast cancer.Br. J. Cancer 2010,102,1099-105
14. ESMO Clinical Practice quidelines, Ann.Oncol.2010,21 (Suppl 5),7-20
15. Costa L. Overview of bone targeted therapies in oncology Zenith Meeting 2011, Berlin
16. Coleman R., Highlights of Bisphosphonates as Adjuvant Treatment for Early Breast Cancer
17. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, Luschin-Ebengreuth G, Postlberger S, Menzel C, Jakesz R, Seifert M, Hubalek M, Bjelic-Radisic V, Samonigg H, Tausch C, Eidtmann H, Steger G, Kwasny W, Dubsky P, Fridrik M, Fitzal F, Stierer M, Rucklinger E, Greil R, Marth C (2009) Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 360: 679–691
18. Normanno N., De Luca A.,et all.Zoledronic acid in earlystage breast cancer, The Lancet Oncology 2011; 12:991
19. Kunzmann V., Wilhelm M., Adjuvant zoledronic acid for breast cancer: mechanism of action ? The Lamcet Oncology 2011; 12: 991-992;
20. Firemní materiály fy Amgen – Prolia 2011, Xgeva 2012
21. Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655-1664. 2. Amgen, data on file.
22. Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15].
23. Lipton A et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract 1249P];
24. Scagliotti G, Hirsh V, Siena S, et al. WCLC 2011: Abstract 62 and oral presentation.
25. Fizazi K, et al. Lancet 2011; 377: 813–22;
26. Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 112532.
27. Henry DH, et al. Presentation at: ASCO Annual Meeting. June 48, 2010; Chicago, ILL.
28. Pacík D., Kurz Onko-urologie I, 5. 4. 2012 LF MU FN-Brno , Kostní metastatické postižení a SRE
29. Stopeck AT, Lipton A, Martín M, et al. SABCS 2011: Abstract P3-16-07 and poster presentation.
30. Alexander H. G. Paterson et all, Lancet Oncol.2012;13:734-42 Oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer
31. Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8–12 October, 2010 [Abstract 1249P].