Konference: 2008 XXXII. Brněnské onkologické dny a XXII. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Nádorová biologie/imunologie/genetika a buněčná terapie
Téma: II. Nádorová genetika
Číslo abstraktu: 025
Autoři: Doc.MUDr. Lenka Foretová , Ph.D.; Mgr. Miroslava Lukešová; Mgr. Jana Házová; MUDr. Marie Navrátilová, Ph.D.; Hana Pavlů; Jitka Kuklová; Veronika Kosinová; Blanka Dvořáčková; Dita Hanousková; RNDr. Eva Macháčková, Ph.D.
Nádory prsu jsou jednou z nejčastějších malignit
u žen. Celoživotní riziko onemocnění se uvádí kolem 8-10%, tj. 1 z
10-12 žen onemocní. Pokud měla nádor prsu sestra nebo matka, je
riziko onemocnění pro ženu v průměru dvojnásobné. Záleží na věku
diagnózy u příbuzné.
Před 10 lety byly objeveny dva geny, BRCA1 a BRCA2, asociované s vysokým, až desetinásobným, rizikem nádorů prsu. Další vysoce penetrantním genem je TP 53, který kromě rizika nádorů prsu v mladém věku ohrožuje nosičky i dalšími mnohdy vzácnými nádory jako jsou karcinomy nadledvinek nebo sarkomy. Tyto „geny vysokého rizika“ však zodpovídají za dědičnou dispozici jen u menšího procenta neselektovaných nádorů prsu (pod 5%) a za 25-30% selektovaných familiárních forem onemocnění.
V poslední době byly popsány další geny, které mohou zvyšovat riziko nádorů prsu a jsou komplexně nazývány „geny středního rizika“ . Jedná se o geny, které se účastní procesu DNA reparace a interagují s činností genů BRCA1/2 a TP53. Předpokládá se, že zvyšují rizika onemocnění 2-3x. Tyto geny (CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2, NBS1, RAD50) však budou pouze částí ze všech genů se střední modulací rizika nádorů prsu (1,2,3). Jelikož se jejich germinální mutace nacházejí jen u velmi malého pro centa neselektovaných nádorů prsu a jelikož zvyšují riziko nádorů prsu jen středně, je jejich genetické testování pro klinické účely zatím neindikované nebo indikované s rozpaky. Situace se může změnit se zásadně novými metodami genetického testování.
U většiny familiárních forem nádorů prsu je však velice pravděpodobný polygenní model a předpokládá se účast mnoha „genových variant s nízkým rizikem“ (např. FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1). Tyto varianty jsou identifikovány v populaci jinými metodami než geny s vysokým a středním rizikem (velké epidemiologické case-control studie). Modulují však rizika onemocnění jen velmi mírně (RR 1,1-1,2 ve srovnání s RR 10 u BRCA1/2). Zda by se dalo použít testování těchto variant v genetickém poradenství je otazníkem do budoucna.
Gen CHEK 2 je G2 checkpoint kináza, která je aktivovaná ATM při opravách DNA (double strand breaks). Na MOU byla vyšetřena velká skupina rizikových pacientek, které splňovaly kritéria k testování a u kterých nebyla nalezena kausální mutace v genech BRCA1/2.
Byla testována delece exonů 9-10, která je founder mutací československého původu s předpokládanou lokalizací vzniku na hranici mezi ČR a Slovenskem (1). Dále byla testována mutace c1100delC, která je nejčastější změnou v genu CHEK2. Delece exonu 9-10 byla nalezena u 0,7% BRCA1/2 negativních pacientek, mutace c1100delC u 1%. Žádná delece exonu 9-10 nebyla nalezena u 128 BRCA1nebo BRCA2 positivních pacientek. V kontrolní české populaci se nevyskytla delece exonu 9-10 u žádné z 367 testovaných, c.1100del.C byla u 2 z 730 kontrol (0,3%) (4).
V žádné rodině s mutací v CHEK2 genu se nevyskytl nádor ovaria. Nádory prsu se objevily mezi 32 a 56 rokem věku.
V jedné testované rodině byla nalezena u probandky jak delece exonu 20 genu BRCA1, tak mutace c1100delC v CHEK2 genu. V této rodině se u probandky vyskytl nádor prsu v 44 letech, u matky probandky se vyskytl nádor ovaria ve 40 l. a nádor prsu v 49 l. Obě dcery probandky byly testovány, ujedná nebyla nalezena ani jedna z uvedených mutací, u druhé pouze CHEK2 mutace.
Klinické využití testování CHEK2 genu
Jedná se o gen s předpokládaným 2-3 násobným zvýšením rizika karcinom prsu. Dosud neexistuje konsensus preventivního sledování. Celoživotní empirické riziko ca prsu u nosičky mutace by mohlo dosahovat 24%. Proto by byly vhodné půlroční kontroly prsů s ultrazvukem (od 35 let v kombinaci s mammogramem) se začátkem od 25 let nebo 10 let před nejčasnějším výskytem nádoru prsu v rodině. Další uváděná možná rizika nádory štítnice, prostaty, plic, ovaria, mozkové nádory a osteosarkomy (rodiny podobné LFS).
Závěr
Jelikož je gen CHEK2 genem se středním rizikem karcinomu prsu, je nutné používat prediktivní testování s opatrností. Existuje větší pravděpodobnost než u BRCA1/2 genu, že CHEK2 mutace nebyla v testovaných rodinách jedinou příčinou vyššího rizika. Proto u žen, které mutaci nezdědily, doporučujeme dále pokračovat v preventivním sledování prsů alespoň dle empirického rizika rodinné anamnézy.
Literatura
Testování podpořeno MZ0MOU2005.
Před 10 lety byly objeveny dva geny, BRCA1 a BRCA2, asociované s vysokým, až desetinásobným, rizikem nádorů prsu. Další vysoce penetrantním genem je TP 53, který kromě rizika nádorů prsu v mladém věku ohrožuje nosičky i dalšími mnohdy vzácnými nádory jako jsou karcinomy nadledvinek nebo sarkomy. Tyto „geny vysokého rizika“ však zodpovídají za dědičnou dispozici jen u menšího procenta neselektovaných nádorů prsu (pod 5%) a za 25-30% selektovaných familiárních forem onemocnění.
V poslední době byly popsány další geny, které mohou zvyšovat riziko nádorů prsu a jsou komplexně nazývány „geny středního rizika“ . Jedná se o geny, které se účastní procesu DNA reparace a interagují s činností genů BRCA1/2 a TP53. Předpokládá se, že zvyšují rizika onemocnění 2-3x. Tyto geny (CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2, NBS1, RAD50) však budou pouze částí ze všech genů se střední modulací rizika nádorů prsu (1,2,3). Jelikož se jejich germinální mutace nacházejí jen u velmi malého pro centa neselektovaných nádorů prsu a jelikož zvyšují riziko nádorů prsu jen středně, je jejich genetické testování pro klinické účely zatím neindikované nebo indikované s rozpaky. Situace se může změnit se zásadně novými metodami genetického testování.
U většiny familiárních forem nádorů prsu je však velice pravděpodobný polygenní model a předpokládá se účast mnoha „genových variant s nízkým rizikem“ (např. FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1). Tyto varianty jsou identifikovány v populaci jinými metodami než geny s vysokým a středním rizikem (velké epidemiologické case-control studie). Modulují však rizika onemocnění jen velmi mírně (RR 1,1-1,2 ve srovnání s RR 10 u BRCA1/2). Zda by se dalo použít testování těchto variant v genetickém poradenství je otazníkem do budoucna.
Gen CHEK 2 je G2 checkpoint kináza, která je aktivovaná ATM při opravách DNA (double strand breaks). Na MOU byla vyšetřena velká skupina rizikových pacientek, které splňovaly kritéria k testování a u kterých nebyla nalezena kausální mutace v genech BRCA1/2.
Byla testována delece exonů 9-10, která je founder mutací československého původu s předpokládanou lokalizací vzniku na hranici mezi ČR a Slovenskem (1). Dále byla testována mutace c1100delC, která je nejčastější změnou v genu CHEK2. Delece exonu 9-10 byla nalezena u 0,7% BRCA1/2 negativních pacientek, mutace c1100delC u 1%. Žádná delece exonu 9-10 nebyla nalezena u 128 BRCA1nebo BRCA2 positivních pacientek. V kontrolní české populaci se nevyskytla delece exonu 9-10 u žádné z 367 testovaných, c.1100del.C byla u 2 z 730 kontrol (0,3%) (4).
V žádné rodině s mutací v CHEK2 genu se nevyskytl nádor ovaria. Nádory prsu se objevily mezi 32 a 56 rokem věku.
V jedné testované rodině byla nalezena u probandky jak delece exonu 20 genu BRCA1, tak mutace c1100delC v CHEK2 genu. V této rodině se u probandky vyskytl nádor prsu v 44 letech, u matky probandky se vyskytl nádor ovaria ve 40 l. a nádor prsu v 49 l. Obě dcery probandky byly testovány, ujedná nebyla nalezena ani jedna z uvedených mutací, u druhé pouze CHEK2 mutace.
Klinické využití testování CHEK2 genu
Jedná se o gen s předpokládaným 2-3 násobným zvýšením rizika karcinom prsu. Dosud neexistuje konsensus preventivního sledování. Celoživotní empirické riziko ca prsu u nosičky mutace by mohlo dosahovat 24%. Proto by byly vhodné půlroční kontroly prsů s ultrazvukem (od 35 let v kombinaci s mammogramem) se začátkem od 25 let nebo 10 let před nejčasnějším výskytem nádoru prsu v rodině. Další uváděná možná rizika nádory štítnice, prostaty, plic, ovaria, mozkové nádory a osteosarkomy (rodiny podobné LFS).
Závěr
Jelikož je gen CHEK2 genem se středním rizikem karcinomu prsu, je nutné používat prediktivní testování s opatrností. Existuje větší pravděpodobnost než u BRCA1/2 genu, že CHEK2 mutace nebyla v testovaných rodinách jedinou příčinou vyššího rizika. Proto u žen, které mutaci nezdědily, doporučujeme dále pokračovat v preventivním sledování prsů alespoň dle empirického rizika rodinné anamnézy.
Literatura
- Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in
families at high risk of breast cancer. JAMA. 2006; 295(12):
p.1379-88.
- Willems PJ. Susceptibility genes in breast cancer: more is
less? Clin. Genetics 2007; 72: 493-496
- Walsh T, King MC. Ten genes for inherited breast cancer. Cancer
Cell. 2007; 11(2): 103-5.
- Kleibl Z., Novotny J., Bezdickova D., Malik R., Kleiblova P., Foretova L., Petruzelka L., Ilencikova D., Cinek P., Pohlreich P. : The CHEK2 c.1100delC germline mutation rarely contributes to breast cancer development in the Czech Republic. Breast Cancer Res. Treat. 2005 Mar; 90(2) : pp. 165-7.
Testování podpořeno MZ0MOU2005.
Datum přednesení příspěvku: 17. 4. 2008
