Nové cytostatikum - Ixabepilon - v léčbě karcinomu prsu

Předneseno pod názvem: Ixabepilon v léčbě pokročilého karcinomu prsu

Ixabepilon (BMS-247550) je nové cytostatikum, které patří do skupiny epothilonů. Tato nová skupina cytostatik je značně odolná proti vzniku rezistence (zvýšenou expresí efluxních proteinů P-gp a MRP-1), vykazuje synergický efekt s kapecitabinem a váže se v nádorové buňce na jiné vazebné místo tubulů dělícího vřeténka než paklitaxel.



V éře rozvíjející se biologické léčby se v posledních několika letech nedostávalo dat o nových účinných cytostaticích a tato potřeba nových molekul zesílila zejména poté, co došlo k jistému vystřízlivěni z prvotního enormního, mnohdy až nekritického nadšení z biologické léčby. Tato terapie je jistě efektní a u několika diagnóz výrazně zlepšuje léčebné odpovědi i přežití, ale až na výjimky se ukazuje nutnost kombinace biologické léčby s dosavadními cytostatiky.

V klinických studiích fáze II vykazoval u předléčených pacientek s karcinomem velmi dobrých výsledků. Lze uvést klinickou studií fáze II Roche et al. (1), kde po selhání adjuvantní chemoterapie antracykliny bylo léčbou ixabepilonem dosaženo celkové léčebné odpovědi (ORR) u 42% pacientů. Loweho klinická studie fáze II (2) vykázala u taxan předléčeného pokročilého karcinomu prsu ORR u 22% pacientů a Conteho studie fáze II (3) dokonce u primárně rezistentních pokročilých karcinomů prsu na taxany prokázal léčebnou odpověď u 12% pacientů. Thomasova klinická studie (4) u multirezistentního pokročilého karcinomu prsu (progrese po antracyklinech, taxanech a kapecitabinu) prokázala léčebnou odpověď ixabepilonu u 19% pacientů. Existují i data z klinické studie Baselgy (5) o neoadjuvatní aplikaci ixabepilonu v kombinaci u lokálně pokročilých karcinomu prsu (T2-4 N0-3 M0), kde bylo dosaženo v 19% léčených pacientů dokonce patologické kompletní léčebné odpovědi.

Zcela zásadní se stala klinická studie 046 fáze III (6) u pokročilého karcinomu prsu (studie 046), kde byly striktně požadavky na časnou recidivu, resp. progresi na antracyklinech a taxanech (např. progrese na antracyklinech v adjuvanci nebo neaodjuvanci do 6 měsíců, progrese na antracyklinech u metastatické choroby do 3 měsíců, progrese na taxanech v adjuvanci či neoadjuvanci do 12 měsíců a při taxanech v adjuvanci již do 4 měsíců). Pacienti byli randomizováni do 2 otevřených ramen léčby – jednak rameno s ixabepilonem 40 mg/m² spolu s kapecitabinem 2000 mg/m²/den (den 1–14), jednak rameno s kapecitabinem v monoterapii 2500 mg/m²/den. Primárním cílem studie bylo zhodnocení přežití bez progrese (PFS), sekundárními cíly byly rozdíly v celkovém přežití (OS), v celkovém počtu léčebných odpovědí (ORR), čas do dosažení léčebné odpovědi (TTR),trvání léčebné odpovědi (DR). Nábor pacientů do studie proběhl mezi zářím 2003 do ledna 2006, celkem bylo zařazeno 752 pacientů, v kombinovaném ramen 375 pacientů, v rameni s monoterapií kapecitabinem 377 pacientů. Celkem bylo dosaženo přežití bez progrese (PFS) v průměru 5.8 měsíce u kombinovaného ramene ixabepilonu s kapecitabinem a 4.2 měsíců u ramene s monoterapií kapecitabinem. V kombinovaném rameni bylo dosaženo 35% léčebných odpovědí a u dalších 41% pacientů stabilizace nemoci; v rameni s monoterapií kapecitabinem došlo jen k14% léčebných odpovědí a k stabilizaci u 46% subjektů. V kombinovaném režimu byla přirozeně vyšší toxicita (leukopenie 3.–4.– stupně 57% versus 6%, febrilní neutropenie u 4% versus pod 1% u monoterapie kapecitabinem). Periferní neuropatie byla pozorována v kombinovaném rameni ixabepilonu s kapecitabnem u 23% pacientů, neuropatie u monoterapie kapecitabinem pozorována nebyla.



Malou, ale zajímavou je klinickou studií, je aplikace v kombinaci ixabepilonu s kapecitabinem. Celková léčebná odpověď byla zaznamenána u 44% subjektů, v monoterapii s kapecitanem pouhých 10%; přežití bez známek progrese (PFS) dosáhl u kombinace (ixabepilon + kapecitabin) 7měsíců, kontrolní monoterapie byla spojena s PFS jen 2 měsíce.



Závěrem shrneme průběh a výsledky léčby u několika pacientů léčených ixabepilonem po progresi na antracyklinech a taxanech v Motole.

LITERATURA

1. ROCHÉ, H. et al. International Union Against Cancer World Cancer Congress, 8–12 July 2006; abstr p. 96–3.
   
2. LOW, et al. J Clin Oncol 2005; 23: p. 2726–34.
   
3. CONTE, P. et al. J Clin Oncol 2006; 24(18S): abstr 10505.
   
4. THOMAS, E. et al. J Clin Oncol 2006; 24(18S): abstr 660. 5. Baselga J et al. Breast Cancer Res Treat. 2005; 94 (Suppl 1):S31: abstr 305.
   
5. BASELGA, J. et al. Breast Cancer Res Treat. 2005; 94 (Suppl 1):S31: abstr 305.
   
6. VAHDAT, L. ASCO 2007 abstract.