Nežádoucí účinky nových protinádorových léků a jejich možná eliminace

Přepis prezentace z Microsoft PowerPoint

NOVÉ LÁTKY

Oxaliplatina (Eloxatin; Oxaliplatin)
Kapecitabin (Xeloda)
Pemetrexat (Alimta)
Trastuzumab (Herceptin)
Rituximab (Mabthera)
Cetuximab (Erbitux)
Bevacizumab (Avastin)
Imatinib mesylát (Glivec)
Gefitinib (Iressa)
Erlotinib (Tarceva)
Alemtuzumab (McCampath)
Bortezomib (Velcade)
Tositumomab (Bexxar)
Denileukin diftitox (Ontak)
Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin)
Gemtuzumab ozogamycin (Mylotarg)

LÉČBA - !! OMEZENÁ
PREVENCE – MINIMÁLNÍ

OXALIPLATINA – nežádoucí účinky

Neurotoxicita
Hematotoxicita
Emetogenicita + gastrointestinální toxicita
Nefrotoxicita

Oxaliplatina – neurotoxicita

1. Úprava dávky a timingu aplikace oxaliplatiny
2. Profylaktická aplikace protektiv

Oxaliplatina - úprava dávky a timingu aplikace

• Dávka 85 mg/m2 vs. 130 mg/m2
• • V 14 denní aplikaci není výhoda vyšší dávky z hlediska léčebné odpovědi, jen vyšší toxicita!!, resp. nejsou data III. fáze
• EFEKT: FOLFOX 4 (?6) ≈ FOLFOX 7
• TOXICITA: FOLFOX 4 (?6) < FOLFOX 7
• OXA před FUFA de Gramont vs. OXA současně s aplikací LV
• • Signifikantně nižší neurotoxicita i hematotoxicita u současné aplikace

Oxaliplatina - Profylaktická aplikace protektiv

- Calcium a magnesium infúzně
- Gabapentin
- Karbamazepin
- Glutathion
- Amifostin
- Infúze α–nenasycených masných kyselin

Neurotoxicita oxaliplatiny - Glutathion

FOLFOX (100; 250; 1500)
- premedikace glutathion 1500 mg/m2 před OXA – v 100 ml FR 15 minut
- placebo

Cascinu S, Catalano V, Cordella L, Labianca L, et al: Neuroprotective Effect of Reduced Glutathione on Oxaliplatn-Based Chemotherapy in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. JCO, Vol 20, Issue 16(8), 2002: 3478-3483.



Cascinu S, Catalano V, Cordella L, Labianca L, et al: Neuroprotective Effect of Reduced Glutathione on Oxaliplatn-Based Chemotherapy in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. JCO, Vol 20, Issue 16(8), 2002: 3478-3483.



Cascinu S, Catalano V, Cordella L, Labianca L, et al: Neuroprotective Effect of Reduced Glutathione on Oxaliplatn-Based Chemotherapy in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. JCO, Vol 20, Issue 16(8), 2002: 3478-3483.

Neurotoxicita oxaliplatiny - Carbamazepin

FOLFOX 4 – premedikace Carmabazepin 4.5 +/- 1.5 mg/l
Dotazník – versus historická kontrola
Dosažená kumulativní dávka OXA:
Rameno KAR 722 mg/m2
Rameno Placebo 510 mg/m2
Rameno KAR – neuropatie maxim. G1 !!

Eckel F, Schmelz R, et al: Prevention of oxaliplatina-induced neuropathy by carbamazepine. A pilot study. Dtsch Med Wochenstr. 2002 Jan 18; 127(3): 78-82

Neurotoxicita oxaliplatiny - Infúze kalcia a magnézia

N = 161
FOLFOX s OXA 85 mg/m2/2w
FOLFOX s OXA 100 mg/m2/2w
FOLFOX s OXA 130 mg/m2/3w

1. rameno – 1g Ca glukonát + Mg sulfát 1 hod. před a 1 hod. po chemo; N = 96
2. rameno – placebo; N = 65

Gamelin L, Boisdron-Celle M, Delva R, et al: Prevention of Oxaliplatin-Related Neurotoxicity by Calcium and Magnesium Infusions. Clin Canc Res Vol. 10; 4055-4061, Jun 15, 2004.

RR stejný; Ca/Mg group x placebo group
Distální parestezie G3 7% x 26%
Periferní neuropatie při end of therapy 20% x 45%
END pro neurotoxicitu 4% x 31%
Linguální neuropatie u Ca/Mg minimálně (P = 10^–7)
!! Největší rozdíl Ca/Mg vs. placebo u skupiny OXA 85 mg/m2
Pseudolaryngospasmus nebyl u Ca/Mg skupiny pozorován

Gamelin L, Boisdron-Celle M, Delva R, et al: Prevention of Oxaliplatin-Related Neurotoxicity by Calcium and Magnesium Infusions. Clin Canc Res Vol. 10; 4055-4061, Jun 15, 2004.

Neurotoxicita oxaliplatiny - Gabapentin

FOLFOX (100; 200; 400; 2400) N = 40
FOLFOX + G (100; 200; 400; 2400) gabapentin 300 mg/den p.o. – postupně eskalace až na 1800 N = 41

ROZDÍLY NEUROTOXICITY NESIGNIFIKANTNÍ, PŘESTO …..

Mitchell P, et al: Addition of gabapentin to a modified FOLFOX regimen does not reduce neurotoxicity in patients with advanced colorectal cancer. ASCO – 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abs No 256.



Mitchell P, et al: Addition of gabapentin to a modified FOLFOX regimen does not reduce neurotoxicity in patients with advanced colorectal cancer. ASCO – 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abs No 256.

Přesto: neurotoxicita G2-3 ústup k 0/1 u FOLFOX 3.3 měsíce
neurotoxicita G2-3 ústup k 0/1 u FOLFOX + G 0.5 měsíce

Ale:
Trvající neurotoxicita v 1 roce od skončení chemo:
FOLFOX 0% !!
FOLFOX + G 17%

Mitchell P, et al: Addition of gabapentin to a modified FOLFOX regimen does not reduce neurotoxicity in patients with advanced colorectal cancer. ASCO – 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abs No 256.

Neurotoxicita jiných cytostatik

Paclitaxel
1.-5. den po paclitaxelu – 3x 10g glutamin?? (Burnstein)

cDDP
Vitamín E (alfa-tocoferol) – 300 mg / den
Neurotoxicita 30.7% (group vit.E) versus 85.7% (placebo group)
(Barclay L)

Cetuximab - toxicita

400 mg/m2 1.d. ==> 250 mg/m2 weekly
Blok EGFR, TGF-alfa

Akneformní vyrážka 88%, G3 16%

Paronychiální ruptury 12%
Terapie: lokál. ATB, lokál. kordikoidy – dle kliniky
Akneformní rash – spont.ústup do 1-2 měsíců

G3 toxicita
alergická vyrážka (5%), astenie (4%), zmatenost (2%), průjem (2%), bolesti hlavy (2%), hypokalemie (2%), vomitus (2%)







Cetuximab - toxicita

Hypotéza o souvislosti stupně akneformní vyrážky a účinnosti (přežití)
Nejhorší přežití – grade 0
Lepší přežití – grade 1 – 2
Nejvyšší přežití – grade 3 !!!!
Je-li vysycen tumor C225 dostatečně, pak i rce v kůži, jinak nedostatečně
?? Nedostaví-li se akneformní rash ==> ==> ??Eskalace dávky již po 1.aplikaci??



Stupeň kožní toxicity a response rate léčby cetuximabem(RR v %)



Stupeň kožní toxicity a medián celkového přežití během léčby cetuximabem (měsíce)





Bevacizumab (Avastin)
5mg/kg

Průjem
Neutropenie
Hypertenze – indukce!! 20-27%
G3 5 – 8% (ACE, beta-blok., diuretika, blok Ca kanál)
Renální insuficience (G3 4 – 8%); proteinurie (2-4% G3), nefrotický syndrom (0.5 %)
Horečka
Epistaxe (50%)

alergické reakce (2 – 5 %)
Krvácení z GIT + perforace GIT 1-3%
Prevence – neaplikovat u m.Crohn, proctolitis, po resekci pod 1 měsíc
Trombosy (embolie) pod 5% - při positivní OA ku zvážení warfarinizace (!cave ne nad 65 let)
G3 – 4 průjem 10-15%, hlub.žil.trombosa 4%, Stomatitis 15-30%

Fernardo NH, Hurwitz HI: Targeted Therapy of Colorectal Cancer: Clinical Experience with Bevacizumab. The Oncologist. Vol 9, Suppl 2, 11-18, 2004 (Jun).





Erlotinib (Tarceva)
150mg/den p.o.

Rash 79%
! 10% G3, 1 – 2% G4!!
Průjem 37%
3 – 5% G3
Elevace AST, ALT
1 – 2% G3
Stomatitis; suchá kůže; pruritus; únavnost; nauzea 15 – 30%

Soulieres D, et al: Multicenter Phase II Study of Erlotinib, an Oral Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Reccurrent or Metastatic Squamous Cell Cancer of the Head and Neck. JCO, Vol 22, 2004 (1): 77-85.

Gefitinib (Iressa) 250 vs. 500 mg

Průjem
Rash
Akne
Suchá kůže
Nauzea a vomitus
Pruritus
Anorexia
Astenia
Váhový úbytek



Imatinib mesylát (Glivec)



Imatinib mesylát (Glivec) HLAVNÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Periorbitální otoky (Opthal, O-Septonex)
Elevace jaterních testů (hepatoprotektiva, redukce!)
Hematologická toxicita
Krvácivá komplikace

Glivec – princip redukcí











Doporučená premedikace před hypersenzitivitou a akutní kožní toxicitou

Dithiaden tbl. + Quamatel tbl.

↓ alergická reakce

Dithiaden inj. + Dexamethason inj.

↓ alergická reakce pokračuje

Hydrokortison inj. + Calcium inj. + Dithiaden inj.
(+ event. JIP – monitorované lůžko, řízená ventilace; antibiotika)

Doporučená terapie pyretické reakce

Paracetamol 1 g profylakticky

↓ horečnatá reakce

Dithiaden inj. + Paracetamol (lépe inj. – Algifen apod.)

↓ hyperpyrexie

Hydrokortison inj. + Calcium inj. + Dithiaden inj. + i.v. antipyretika
(+ event. JIP – monitorované lůžko, řízená ventilace; antibiotika)



Doporučené postupy u průjmovitých reakcí

VYLOUČIT INFEKČNÍ PŮVOD (jinak ATB, Hylak)
vyloučit clostridiovou infekci (metronizadol ==> vankomycin (teicoplanin))

Loperamid nebo difenoxylát + p.o. hydratace

↓ pokračování

I.v. hydratace, monitoring TK, TF + tinc.opii + nadále loperamid (difenoxylát)

↓ pokračování

I.v. hydratace, monitoring TK, TF + SOMATOSTATIN
(+ event. JIP – monitorované lůžko)

Profylaxe kardiotoxicity

- Náhrada doxorubicinu za epirubicin
- Pegylovaný liposomální doxorubicin
- Dextrazoxan
Elevations of troponin T - 55 (35%) of 158 patients overall
50% - treated with doxorubicin alone
21% - treated with dexrazoxane and doxorubicin (P < .001). Extremely elevated troponin T levels - 32% vs. 10 (P < .001).
Barclay L: Dexrazoxane Reduces Doxorubicin Cardiotoxicity in Children Treated for ALL. N Engl J Med. 2004;351:120-121, 145-153
- Ne kombinace s trastuzumabem,
ne kombinovaná radioterapie mediastina či levé hrudní stěny s antracykliny, opatrnost kombinace s fluoropyrimidiny
- Přerušit při poklesu EF o 15% a více EF !!