Neuroendokrinní neoplasie u adolescentů.

   Úvod

   Neuroendokrinní neoplasie (NEN) představují heterogenní skupinu nádorů vyrůstajících z tkání neuroektodermálního a endodermálního původu. Liší se v závislosti na místě vzniku a stupni diferenciace nádorových buněk. NEN se můžou vyskytovat kdekoli v těle, ale nejčastěji jsou lokalizovány v gastro-entero-pankreatické ose (tzv GEP NEN). Dle stupně diferenciace se mohou projevovat jako typické nádory nízkého stupně malignity (low grade) s indolentním klinickým chováním až po nádory vysoce maligní a agresivní. Kromě obvyklých příznaků se GEP NEN navíc mohou prezentovat příznaky způsobenými hormonální produkcí nádoru v podobě různě vyjádřeného karcinoidového syndromu.

   NEN u mladé generace do 20 let věku

   Neuroendokrinní neoplasie patří mezi vzácné typy nádorů v populaci s vrcholem výskytu mezi 40. a 60. rokem věku s predominancí u žen. Nejčastějším reprezentantem je dobře diferencovaný neuroendokrinní nádor (WDET – well differentiated neuroendocrine tumor), v starší nomenklatuře spíše známý pod názvem karcinoid. Incidence NEN v populaci má v posledních 20 letech výrazně stoupající trend.

   Informace o NEN v dětském věku a u mladých lidí do 20 let věku jsou velmi limitovány a opírají se o informace ve formě většinou monoinstitucionálních retrospektivních studií. Dle těchto limitovaných údajů se incidence NEN u mladé populace odhaduje na 1.14 : 1 milion, častější je výskyt u dívek v adolescentním věku mezi 12.-20. rokem. Meziroční nárůst incidence je kolem 3 %.

   Na rozdíl od dospělého a staršího věku je výrazně převažující lokalizací NEN u dospívajících apendix. Většinou se jedná o náhodný nález při apendektomii, nádor je obvykle bezpříznakový, karcinoidový syndrom nebývá přítomen. Další terapeutický postup určuje přítomnost rizikových znaků (velikost a lokalizace nádoru v apendixu, hloubka mezoapendikální invaze, Ki67 index, pleomorfizmus buněk, přítomnost angioinvaze) a klinický rozsah nemoci. Dle poslední WHO klasifikace NEN z roku 2010 jsou na rozdíl od předchozích klasifikací klasifikovány všechny NEN grade 1 (tedy bývalé karcinoidy) apendixu jako maligní nádory (M8240/3). U většiny pacientů je apendektomie kurativní a není nutná další onkologická léčba. Při přítomnosti rizikových znaků je indikována hemikolektomie. Systémová léčba je indikována dle rozsahu nemoci. Ostatní GEP lokalizace jsou u mladé generace raritní.

   Druhou nejčastější lokalizací NEN u mladých lidí pod 20 let věku je bronchiální NEN. Bronchiální karcinoid je vůbec nejčastějším primárním epiteliálním nádorem bronchů u dětí a dospívajících. Z histologických typů převažují WDET. Obvykle je lokalizován v oblasti hlavních bronchů a projevuje se jako opakované spastické bronchitidy nebo recidivující lobární pneumonie. Mladí lidé jsou často sledováni na alergologii pod hlavičkou asthma bronchiale. Karcinoidový syndrom obvykle není přítomen. Metodou volby je opět radikální chirurgická resekce.

   Nádory vysokého stupně malignity (špatně diferencované neuroendokrinní karcinomy) patří v populaci mezi vzácné typy nádorů s vrcholem výskytu nad 50 let věku. Mohou se vyskytovat kdekoli v těle (ovaria, ledvina, žaludek, prsní žláza atd), ale nejčastější jsou v oblasti tlustého střeva. Klinické chování je velmi agresivní s rychlou diseminací, medián přežití obvykle nepřesahuje 5 měsíců. U mladé generace jsou neuroendokrinní karcinomy extrémně vzácné.

   Do širšího okruhu neuroendokrinních nádorů, se kterými se můžeme setkat u dospívajících, patří feochromocytom a adrenokortikální karcinom.

   Vlastní soubor pacientů

   Autoři prezentují soubor 46 pacientů s NEN léčených na KDO FN Brno v průběhu 13 let. Pacienti byli ve věku 6-18 let, medián 15 let s převahou dívek (1 : 2.4). Dobře diferencovaný NEN (WDEN) grade 1 mělo 42 pacientů, grade 2 (bývalý atypický karcinoid) 2 pacienti a 2 dívky měly špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom (NEC).

   NEN lokalizován v apendixu mělo 41 pacientů. Játra, hlavní bronchus a tenké střevo bylo primární lokalizací vždy u 1 pacienta. NEC byl lokalizován u 18 leté dívky v tlustém střevě a druhá dívka měla kožní primární lokalizaci (Merkelův karcinom). Karcinoidový syndrom měla pouze dívka s jaterním postižením.

   Všichni pacienti s WDEN podstoupili radikální operaci, pouze u 13 leté dívky s karcinoidem jater proběhla explorativní laparotomii a biopsie tumoru. Byla léčena několika liniemi léčby (systémovou CHT v různých kombinacích spolu s analogy somatostatinu, paliativní termoablací ložisek v játrech, metronomickou léčbou). Po stabilizaci stavu proběhla úspěšná transplantace jater.

   Pacientka s Merkelovým karcinomem byla léčena chirurgickou resekcí s následnou radioterapií a systémovou chemoterapií. U druhé pacientky s NEC klinický stav nedovolil zahájení onkologické léčby.

   Výsledky

   Výsledky přežívání souboru pacientů dospívajících pacientů s NEN jsou excelentní. Při délce sledování 5.8 roku přežívá 100 % pacientů s WDET v 1. kompletní remisi. Délka přežívání od 8 do 71 měsíců, medián 39 měsíců. Žádný z pacientů s WDEN apendixu nevyžadoval hemikolektomii. Pacientka po transplantaci jater přežívá 58 měsíců v trvající 1. CR.

   Pacientka s Merkelovým karcinomem přežívá 11 let v 2. CR po zvládnutí lokální progrese. Dívka s NEC colon zemřela pouze 21 dní od prvních příznaků na rupturu jater a multiorgánové selhání po hemoragickém šoku při masivním metastatickém rozsevu do jater, diagnóza byla stanovena až sekčně.

   Závěry

   NEN patří mezi vzácné typy nádorů. V mladém věku jsou nejčastěji reprezentovány WDEN grade 1 (typickým karcinoidem). Nejčastější lokalizací u dospívajících je apendix a bronchy. NEN apendixu je obvykle incidentální nález. NEN bronchu se často skrývá pod diagnózou astmy.

   Neexistují věkově specifické studie stran patogenezy či biologie NEN u dětí a dospívajících. Diagnostické postupy a léčebné strategie kopírují postupy z dospělé onkologie.

  Pro odpovědné vyhodnocení epidemiologických dat je nutné zadávat pacienty do národního registru NEN a centralizovat péči o tyto vzácné nádory. Pro riziko synchronní a/nebo metachronní neoplázie je nutné celoživotné sledování mladých pacientů s NEN.