NEUROBLASTOM - STRATIFIKOVANÁ LÉČBA NEUROBLASTOMŮ, FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ PROGNÓZU A INTENZITU TERAPIE (POČETNÍ A STRUKTURÁLNÍ ZMĚNY CHROMOZOMŮ, CHIRURGICKÉ RIZIKOVÉ FAKTORY DEFINOVANÉ ZOBRAZOVACÍMI METODAMI)

Úvod

Neuroblastom je nejčastějším solidním extrakraniálním nádorem a představuje 8% až 10% všech nádorů vyskytujících se u dětí. Je to nádor s velmi pestrou symptomatologií a značně proměnlivou prognózou. Lokalizované formy neuroblastomů jsou řešitelné prostou chirurgickou excizí, ale přibližně polovina neuroblastomů se iniciálně projevuje diseminací. Neuroblastomy vyššího klinického stadia mají obecně špatnou prognózu, která je ovlivněna nejen přítomností nebo absencí některých rizikových faktorů v době stanovení diagnózy, ale také rozsahem a účinností podané protinádorové léčby.

Existuje pestrá škála rizikových faktorů, které ovlivňují prognózu - věk, klinické stadium, lokalizace primárního nádoru, postižení lymfatických uzlin, distribuce metastáz, biochemické a biologické znaky (přítomnost n-myc onkogenu, numerické a strukturální změny chromozomů). Chirurgická resekce primárního nádoru je základem léčby u lokalizovaných forem, u generalizovaných neuroblastomů významně ovlivňuje míru rizika lokální recidivy nebo progrese. Iniciální chirurgická resekce je často spojena se závažnými chirurgickými komplikacemi, které ovlivňují možnosti další léčby a kvalitu života. Rozsah chirurgické resekce odvisí od zkušeností operatéra a vztahu nádoru k okolním strukturám či jeho prorůstání do nich. Mezinárodně uznávaný přehled chirurgických rizikových faktorů resekce, vycházející z detailní analýzy provedených zobrazovacích vyšetření, se nazývá Image Defined Surgical Risk Factors (IDSRF), rizikové faktory chirurgického zákroku definované zobrazovacími metodami.

Přehled rizikových faktorů podle lokalizace primárního nádoru:

Krk:

• nádor obrůstající karotidu a/nebo vertebrální tepnu a/nebo vnitřní jugulární žílu;
• 
  
• nádor prorůstající do baze lební.

Cerviko-torakální přechod:

• nádor obrůstající kořeny brachiálního plexu;
• 
  
• nádor obrůstající podklíčkovou tepnu a/nebo vertebrální a/nebo karotickou tepnu;
• 
  
• nádor utlačující tracheu.

Hrudník:

• nádor obrůstající aortu a/nebo její hlavní větve;
• 
  
• nádor komprimující tracheu a/nebo hlavní bronchy;
• 
  
• nádor v dolním mediastinu infiltrující kosto-vertebrální junkci mezi 9. a 10. hrudním obratlem;
• 
  
• pleurální výpotek s nádorovými buňkami/bez nich.

Torako-abdominální přechod:

• nádor obrůstající aortu a/nebo dolní dutou žílu.

Břicho a pánev:

• nádor infiltrující hepatickou portu;
• 
  
• nádor infiltrující větve dolní mezenteriální artérie v místě mezenteriálního kmene;
• 
  
• nádor obrůstající odstup coeliakie a/nebo horní mezenteriální artérie;
• 
  
• nádor invadující jeden nebo dva renální pedikly;
• 
  
• nádor obrůstající aortu a/nebo dolní dutou žílu;
• 
  
• nádor obrůstající ilické cévy;
• 
  
• pánevní nádor přestupující ischiadicus;
• 
  
• ascites s nádorovými buňkami/bez nich.

Nádory tvaru přesýpacích hodin s příznaky míšní komprese:

• jakákoliv lokalizace.

• bez klinických příznaků, ale > 50% nádoru se nachází v páteřním kanálu;
• 
  
• bez klinických příznaků a/nebo symptomy související s míšní kompresí.

Systémová postižení:

Bolest vyžadující léčbu opiáty

Gastrointestinální:

- zvracení vyžadující výživu sondou nebo parenterální;

- hubnutí > 10% tělesné hmotnosti.

Dýchací:

- respirační nedostatečnost bez známek infekce:

- tachypnoe > 60;

- potřeba kyslíku;

- ventilační podpora.

Kardiovaskulární systém:

- hypertenze;

- IVC komprese +/- otoky končetin.

Vylučovací systém:

- porucha funkce ledvin, zvýšení kreatininu nad dvojnásobek normy;

- snížená diuréza pod 2 ml/kg/den;

- hydroureter/hydronefróza.

Jaterní:

- abnormální funkce jater projevující se dvojnásobkem laboratorní normy transamináz;

- přítomnost DIC;

- počet destiček < 50x 10⁹/l.

Dysfunkce močového měchýře/střev důsledkem tlaku nádorové masy

Přítomnost jen jediného život ohrožujícího stavu je indikací k předoperační chemoterapii.

První klasifikace neuroblastomů podle Evansové, D‘Angia a Randolpha byla zveřejněna v roce 1971 a představovala základní rozdělení do klinických stadií podle rozsahu resekce a postižení vzdálených orgánů a struktur. Širší uplatnění získal INSS - International neuroblastoma staging system (Garrett, Brodeur, Seeger a další - 1993), který kromě klinického stadia a rozsahu resekce již zahrnoval molekulárně biologické faktory. Rozsah resekce je závislý na zkušenostech a schopnostech chirurga, proto se mohlo zařazení dětí se stejně rozsáhlým neuroblastomem lišit v závislosti na zkušenostech a schopnostech chirurgického týmu, např. lokalizovaný nádor přesahující střední čáru může být někde odstraněn celý (stadium I) a jinde se podaří provést jen biopsii (stadium III). Se zaváděním účinných chemoterapeutických režimů se resekce primárního nádoru odsouvá až po neoadjuvantní chemoterapii, která působí významnou regresi velikosti nádoru, umožní rozsáhlejší resekci a účinnější lokální kontrolu onemocnění.

Identifikace rizikových faktorů společně s dalšími prognostickými znaky vytvářejí podklady pro tvořící se INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System (L1, L2, M, Ms):

L-1: lokalizovaný nádor bez přítomnosti rizikových faktorů patrných ze zobrazovacích metod;

L-2: lokoregionálně se šířící nádor s alespoň jedním rizikovým faktorem patrným ze zobrazovacích metod;

M: diseminované onemocnění;

Ms: diseminované onemocnění u dětí mladších 18 měsíců s metastázami omezenými na kůži, játra a/nebo kostní dřeň.

U všech nemocných je potřebné získání nádorové tkáně (nejlépe otevřenou biopsií) a určení histopatologického typu podle mezinárodní klasifikace neuroblastomů (International Neuroblastoma Pathology Classification - INPC) - příznivé a nepříznivé typy.

Molekulárně biologické vyšetření nádorové tkáně stanoví přítomnost n-myc amplifikace - nezávislého prognostického faktoru - a stanoví případné numerické (NCA) nebo strukturální změny chromozomů (SCA).

Všechna tato vyšetření pak zařadí nemocné do tří základních léčebných skupin: s nízkým, středním a vysokým rizikem. Tyto rizikové skupiny se pak dále dělí do dalších podskupin, které zohledňují diagnostické závěry. Vznikne tak pestrá škála léčebných podskupin, a to od forem aktivní neintervence (watch and wait) přes iniciální resekci neuroblastomu, odložené resekce po předchozí neoadjuvantní chemoterapii až po intenzivní kombinovanou léčbu diseminovaných neuroblastomů nejvyššího rizika.

Skupina nemocných s neuroblastomem:

V letech 2003 až 2009 (7 let) jsme ošetřovali ve Fakultní nemocnici v Praze 5 - Motole 93 dětí (věk - medián 26,3 měsíců; 0 dnů až 18 let) s diagnózou neuroblastomu. Dětí s neuroblastomem mladších 18 měsíců bylo 32, tj. 34% (L-1: 13, L-2: 8, Ms: 6, M: 6), dětí starších 18 měsíců 61 (L-1: 21, L-2: 22, M: 18). Lokalizace primárního ložiska: krk: 4, mediastinum: 17, retroperitoneum - nadledvina: 38, retroperitoneum extraadrenálně: 26, pánev: 5, víceložiskový primární proces: 3. Histopatologické a molekulárně biologické vyšetření bylo provedeno u všech nemocných. N-myc amplifikace nad 10 kopií byla nalezena u 21 vzorků, 8x byl nalezen N-myc gain (5-10 kopií).

U pacientů s neuroblastomem vycházejícím z nadledviny byla primární kompletní resekce provedena u 20 dětí, biopsie u 13, nekompletní resekce u 2 dětí. Indukční chemoterapie umožnila odloženou resekci u 7 dětí. U dětí s neuroblastomem vycházejícím z retroperitonea mimo nadledvinu byla primární kompletní resekce provedená u 3 dětí, biopsie u 20, nekompletní resekce u 3 dětí. Indukční chemoterapie umožnila odloženou kompletní resekci u 5 dětí, nekompletní resekci u 8 dětí, nález u 2 dětí zůstal inoperabilní. U dětí s neuroblastomem vycházejícím z mediastina byla primární kompletní resekce provedena u 8 dětí, biopsie u 2, nekompletní resekce u 7 dětí.

Výsledky léčby: Stadium L-1: ze 34 dětí jich žije 31, tj. 94%, L-2: z 30 jich žije 28, tj. 93%, M: - 24 dětí a z nich žije 13, tj. 55%, Ms: - 5 dětí, žijí 4, 80%. Některé děti, především s diseminovaným onemocněním (stadium M) ještě neukončily léčbu. Medián sledování je 4,6 let.

Závěr

Současná diagnostika neuroblastomu, využívající moderních zobrazovacích, histochemických a molekulárně genetických metod, umožňuje velmi přesně stratifikovat léčbu, poskytuje intenzivní terapii nemocným nejvyššího rizika a velmi limitovanou nebo dokonce žádnou terapii u prognosticky příznivých skupin. Tento v mezinárodní spolupráci rozvíjený přístup má za následek trvalé zlepšování prognózy jednoho z nejzávažnějších zhoubných nádorů dětského věku.

e-mail: josef.malis@fnmotol.cz