NEOADJUVANTNÍ ONKOLOGICKÁ LÉČBA KARCINOMU REKTA – SOUBOR FAKULTNÍ NEMOCNICE V MOTOLE

Stadium I. (Dukes´ A) je indikováno k chirurgické léčbě a další adjuvantní léčba není indikována. Od klinického nálezu T3 a u diagnózy pozitivních lymfatických uzlin karcinomu rekta je v převážné většině zemí indikována předoperační léčba – neoadjuvantní radioterapie, radiochemoterapie. Nutnost od II. klinického stadia zajistit nález v rektu nejen chirurgickým zákrokem vyplývá z faktu, že u II. klinického stadia je riziko lokální recidivy 20- 30 % a u klinického stadia III. stoupá na 50 %. V německých studiích CAO/AR/AIO 94 byla prokázána signifikantně nižší incidence lokální recidivy, nižší toxicita a vyšší incidence sfinkter šetřících výkonů u předoperační chemoradioterapie než u pooperační chemoradioterapie. Standardní chemoradioterapie s cílem lokální kontroly představuje aplikaci 50,4 Gy v 28 frakcích. Výhodou předoperační terapie je aplikace radiace v terénu lepšího cévního zásobení v oblasti malé pánve nepoškozené chirurgickým zákrokem, odpověď na léčbu zářením je tedy u dobře oxygenovaných buněk lepší. Vzhledem k zachování anatomických poměrů v malé pánvi není tak vysoká pravděpodobnost zasažení kliček tenkého střeva. Další nespornou výhodou je možnost provedení záchovného – sfinkter šetřícího – výkonu po provedené radiaci. Radioterapií dojde ke zmenšení objemu nádorové masy (downstagingu) a oproti adjuvantní radioterapii je vyšší i míra lokální kontroly a celkového přežití. Možnost podání konkomitantní chemoterapie snižuje i riziko systémového šíření nádoru. V některých případech dojde ke konverzi inoperabilního nádoru v operabilní. Předoperační radioterapie či radiochemoterapie má i nevýhody. Není znám detailní staging onemocnění. Pro snížení rizika neadekvátní indikace radioterapie a radiochemoterapie v neoadjuvanci je nutné provedení adekvátních vyšetření ke zjištění nálezu v rektu. Musí být provedena endorektální sonografie nebo magnetická rezonance malé pánve. Termín operace po provedené radiaci je za 6 týdnů od ukončení léčby zářením či konkomitantní chemoradioterapií. Termín zaručuje odeznění akutní postradiační reakce a zároveň se plně projeví efekt léčby. Dávka záření při standardní frakcionaci je 44- 45 Gy na oblast malé pánve s eventuálním boostem na tumor 5-6 Gy.

Dalším neoadjuvantním postupem je krátký režim terapie 5 Gy x 5 frakcí (skandinávský) – akcelerovaná hypofrakcionační radioterapie. Tento režim neumožňuje adekvátní dávku systémové chemoterapie. Akcelerované režimy jsou indikovány u nemocných s operabilním nádorem, u nemocných vyššího věku a u pacientů s krvácejícím nádorem. Nejsou vhodné pro hraničně operabilní tumory, protože není možné očekávat downstaging. Akcelerované dávky jsou spojeny s vyšším rizikem pozdních ireverzibilních změn na orgánech v malé pánvi (fibróza močového měchýře, velkých cév, lymfedém dolních končetin, stenóza ureterů, inkontinence, paraparézy). Pozitivní vliv lze očekávat snížením rizika intraoperačního rozsevu maligních buněk. Dávka záření je 5 Gy na frakci 5 dní po sobě a operace musí být do 72 hodin, aby nenastoupila akutní postradiační toxicita.

Předoperační radioterapie oproti samotnému chirurgickému zákroku zlepšuje lokální kontrolu, bezpříznakové i celkové přežití. Celkové přežití bylo lepší i ve skandinávské studii, která používala akcelerovaný režim, výsledky lokální kontroly zde byly lepší oproti konvenční pooperační radioterapii 2 Gy na frakci ve 30 frakcích.

Ve studii NSABP R-03 se prokázal efekt předoperační radioterapie oproti pooperační radioterapii v počtu sfinkter záchovných výkonů, 50 % u předoperační radioterapie a 30 % u pooperační. Přidáním chemoterapie k neoadjuvantní radioterapii se zvyšuje počet kompletních patologických remisí z 10 % u samotné radioterapie na 30 % u konkomitantní chemoradioterapie. Dosažení downstagingu se zvyšuje dokonce z 30 % na 50 %. Samozřejmě se zvyšuje toxicita léčby. Režim musí být uvážlivě indikován s ohledem na celkový stav pacienta.

Pro neoadjuvantní konkomitatntní chemoradioterapii se v České republice standardně používá bolusově nebo kontinuálně podávaný 5-fluorouracil nebo kapecitabin.

Otázka zařazení akcelerovaného režimu oproti režimu se standardní frakcionací není zcela dořešena, avšak poslední výsledky ukazují, že akcelerovaný režim jednak nepřináší již jmenovanou výhodu možnosti konkomitantní chemoterapie v adekvátní dávce, ale nedosahuje se ani očekávaná regrese nádoru, zlepšení ohraničení nádoru a devitalizace nádorových buněk. V plánovaném termínu operace za 72 hodin po ukončení akcelerované radioterapie, před nástupem akutní toxicity, není dosažen očekávaný výsledek a pak je operace realizována ve stejné době jako při standardní frakcionaci, tedy za 6 týdnů po ukončení radiace, ale s již jmenovanými nedostatky a riziky.

Pooperační radioterapie je indikována u nádorů pT3 a pT4, při pozitivních lymfatických uzlinách, po neradikální resekci, kdy jsou okraje resekátu pozitivní a kdy je tumor fixován ke stěnám pánve a sakra. U nálezů pT2 lze zvážit pooperační radioterapii u nádorů s vysokým rizikem, vysokým gradingem, angioinvazí, lymfangioinvazí, nedostatečným počtem vyšetřených uzlin, obstrukcí, perforací.

Po operaci lze využít samozřejmě i konkomitantní pooperační chemoradioterapii oproti samotné radiaci. Konkomitantní chemoradioterapie je účinnější než samotná adjuvantní chemoterapie v lokální kontrole. Léčebné režimy pro pooperační konkomitantní chemoradioterapii jsou stejné jako u neoadjuvantní terapie. Pooperační radioterapie je používána v celkové dávce 46-50 Gy na oblast malé pánve s event. boostem na anastomózu do celkové dávky 50-54 Gy.

Další pokračování adjuvantní chemoterapie po ukončení konkomitantní pooperační chemoradioterapie má pozitivní vliv na lokální kontrolu onemocnění i na celkové přežití. Samozřejmě se zvyšuje riziko toxicity léčby.

Soubor pacientů ve FN v Motole tvořilo celkem 266,62 % mužů, 38 % žen. Medián věku u mužů: 60 let a u žen: 64 let. 42 % tumorů rekta bylo do 5 cm od anu. Velikost nádoru do T2 byla u 6 % nemocných, T3 u 82 % nádorů a T4 u11 %. Stadium I. a II. mělo 78 % nemocných, 17 % bylo ve stadiu III. Neoadjuvantní radioterapii s konkomitantní chemoterapií a operací podstoupilo 38,3 % pacientů, neoadjuvantní radioterapii bez chemoterapie s následnou operací 53,4 %. 8,3 % nemocných bylo po neoadjuvantní léčbě inoperabilních, zastoupení inoperabilních nemocných bylo ve skupině s konkomitancí i samotnou radioterapií stejné.

U 37,6 % pacientů došlo po neoadjuvanci k redukci velikosti primárního tumoru. U 50,8 % se velikost nezměnila, u 2,6 % došlo k progresi velikosti nádoru. Nejčastějším typem operace byla resekce rekta – v 54,5 %.

Téměř u 88 % operovaných pacientů nebyl zaznamenán reziduální nádor, k recidivě onemocnění došlo u 17,2 % nemocných. Zásadní je nález korelace mezi počtem vyšetřených uzlin a počtem pozitivně diagnostikovaných uzlin u klinických stadií III a IV (statistická významnost p < 0,05; četnost recidiv vzrůstá se stadiem onemocnění, u stadia IV činí 75 %; vztah je statisticky významný).

Celkem u 19 % pacientů se po léčbě vyskytly metastázy, medián do jejich vzniku byl 15 měsíců. Po neoadjuvantní konkomitantní chemoradioterapii vznikly metastázy u 15,7 %, u samostatné radioterapie ve 20,4 % a u neoperabilních pacientů v 27,3 %.

Statisticky významný vztah byl zjištěn mezi výskytem metastáz po léčbě a Dukes klasifikací a angioinvazí tumoru.

Medián celkového přežití souboru je 92 měsíců, po jednom roce sledování žije 93 % pacientů, po pěti letech 56 % pacientů. Medián bezpříznakového období je 62 měsíců, po jednom roce žije bez příznaků 85 % a po pěti letech 51 % pacientů. Celkové přežití   i bezpříznakové přežití je statisticky významně ovlivněno velikostí tumoru při stanovení diagnózy a typem zvolené terapie. Nejlepší výsledky má konkomitantní chemoradioterapie, kde nebylo dosaženo mediánu, a nejhorší výsledky má skupina pacientů, kteří zůstali po neoadjuvanci neoperabilní. Statisticky významný je i vztah celkového přežití a gradingu, dále celkového přežití a bezpříznakového přežití a přítomnosti angioinvaze.

Na základě uvedených výsledků lze potvrdit, že indikace neoadjuvantní léčby karcinomu rekta má význam pro lepší léčebné výsledky, především indikace konkomitantní chemoradioterapie.

e-mail: Jana.Prausova@fnmotol.cz