Konference: 2011 2. pražské mezioborové onkologické kolokvium
Kategorie: Gastrointestinální nádory
Téma: Prezentace
Číslo abstraktu: 009
Autoři: Doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D.
Karcinom jícnu
Ročně se v ČR vyskytuje přibližně u 450 nových případů, a nepatří tedy mezi většinové diagnózy. S více než 90% mortalitou však představuje jednu z nejhůře léčebně zvládnutelných diagnóz, u mužů je karcinom jícnu na desátém místě v úmrtnosti na zhoubný nádor. S určitostí lze tvrdit, že zhoubné nádory jícnu představují minimálně dvě odlišné nozologické jednotky. Na rozdíl od dlaždicového karcinomu je adenokarcinom jícnu přítomen zejména v distální třetině a velmi často se objevuje v terénu Barretova jícnu. Výskyt adenokarcinomů s lokalizací v distálním jícnu se nápadně zvyšuje, adenokarcinom gastroezofageální junkce (GEJ) má nejrychleji narůstající incidenci ze všech nádorů v západním světě. V západní Evropě a USA přesahuje podíl adenokarcinomů v publikovaných souborech 50%, u nás je odhadován roční nárůst o 5-10%. Většina pacientů přichází s lokálně pokročilým, nicméně operabilním onemocněním a léčba může být kurativní. Dosud nejsou stanoveny optimální standardy léčby. Adenokarcinom distálního jícnu a gastroezofageální junkce je již řadu let zařazován do klinických studií v protokolech společných pro karcinom žaludku a jícnu. Diskutuje se o etiologii tumoru GEJ, TNM stagingu, typu a rozsahu resekce, rozdílech v přínosu předoperační chemoterapie v porovnání s předoperační chemoradioterapií nebo pooperační chemoradioterapií, užití časného PET skenu k předpovědi účinnosti chemoterapie a o integraci cílené léčby. Randomizované studie jsou oslabované nedostatečným počtem GEJ tumorů v léčených souborech a metodologickými chybami. R0 resekce a patologická kompletní remise předpovídají dlouhodobé přežití a mnohé léčebné strategie jsou zaměřené na jejich dosažení jako měřítko zlepšeného výsledku. Některé studie předoperační léčby prokazují prospěch, ale skutečný počet GEJ nádorů v těchto studiích je nejasný. Například studie MAGIC měla statistickou sílu pouze pro karcinomy žaludku, ale nemocných s GEJ tumory bylo 27%. Studie s předoperační chemoradioterapií vykazují vyšší četnost kompletních remisí v porovnání s chemoterapií samotnou, ale přímé porovnání předoperační CHT oproti CHRT je dosud ojedinělé. Velká randomizovaná studie prokázala zlepšení dlouhodobého přežití s pooperační chemoradioterapií po resekci karcinomu žaludku, v souboru bylo 20% GEJ. Molekulární a zobrazovací biomarkery budou hrát zásadní roli v budoucích studiích. Multimodální léčba (systémová terapie, radioterapie plus operace) bude pravděpodobně léčbou volby, s posunem chirurgie do pozdějšího pořadí, podobně jako např. u karcinomu rekta. Vzhledem k tomu, že jde o systémové onemocnění s nejčastější příčinou mortality v podobě vzdálených metastáz, je nutné co nejdříve rozpoznat chemosenzitivitu individuálního onemocnění, která umožní personalizaci terapie.
Karcinom žaludku
V celém západním světě, a tedy i u nás, má klesající incidenci, ale toto pozorování se týká hlavně tumorů v oblasti těla a výtokové části žaludku, zatímco stoupá incidence nádorů kardie a GE junkce. Etiologické faktory jsou spojovány s narůstajícím počtem obézních osob, s přítomností refluxní choroby nebo s infekcí a eradikací H. pylori. Incidence karcinomu žaludku je v porovnání s tumorem jícnu skoro čtyřnásobná, s přibližně 1 600 nových případů ročně v České republice a s 80% mortalitou. I u karcinomu žaludku je asi v polovině případů onemocnění zjištěno v metastazujícím stadiu a úspěšnost samotné operace je nízká. Léčebná strategie, zejména co se účinnosti systémové léčby týká, je obdobná u karcinomů žaludku i karcinomů GEJ a distální části jícnu.
Nejnovějším pokrokem v léčbě adenokarcinomů žaludku a GEJ je zařazení biologické léčby trastuzumabem do standardního schématu s chemoterapií v první linii inoperabilního a metastazujícího onemocnění a testuje se účinnost u HER2-pozitivních tumorů v neoadjuvantním podání.
Role a spolupráce onkologa, patologa, chirurga a radioterapeuta
Ze skutečnosti, že polovina pacientů je prezentována v metastazujícím stadiu a operaci samotnou dlouhodobě přežívá jen kolem 20% pacientů, vyplývá, že těžiště péče o pacienty s tumory jícnu a žaludku spočívá hlavně v paliativní léčbě pokročilých a metastazujících stádií. Přesto, nebo právě proto, i zde jako u jiných malignit by měl na počátku po stanovení diagnózy rozhodovat o základní léčebné strategii multidisciplinární tým za přítomnosti chirurga, onkologa, včetně radioterapeuta, zobrazovacího i endoskopického diagnostika a patologa. Vzhledem k časté přítomnosti poruch příjmu potravy, poklesu hmotnosti a známkám malnutrice je u těchto nádorů důležitá také intervence nutricionisty. Důsledná a systematická nutriční podpora nemocných léčených konkomitantní chemoradioterapií může zlepšit léčebné výsledky. Základní opatření spočívají v udržení možnosti enterálního přívodu potravy – při těsné stenóze jícnu je indikováno zavedení nazogastrické, resp. nazojejunální sondy. Zavedení expandibilního stentu je indikováno většinou v případě paliativního léčebného záměru. Efekt radioterapie na zmírnění dysfagie se může uplatnit v těch případech, kdy expandibilní stent není dosažitelný, nebo jej není možné zavést. V těch případech, kdy se nezdaří udržet průchodnost jícnu, je nezbytné zavést enterální výživu cestou perkutánní endoskopické, eventuálně chirurgické gastrostomie. U pacientů, kteří budou léčeni s kurativním záměrem, zvažuje multidisciplinární tým některou z nabízených možností multimodální terapie, jak jsou popsány v dalším textu.
Operace
Resekce jícnu je standardním léčebným postupem pro nemocné s operabilním nálezem, ale dlouhodobé přežívání vzácně přesahuje 20%. Výsledky chirurgické léčby se v posledních letech poněkud zlepšily, ale to je ovlivněno zejména pokroky v předoperačním stagingu, výběrem pacientů a pooperační péčí s poklesem pooperační úmrtnosti pod 5%. Optimální léčebná strategie pro nemocné s resekabilním nálezem je stále kontroverzní.
Pro léčbu s kurativním záměrem je u nádorů žaludku operace považována za nezbytnou, ale je kontroverzní názor na rozsah lymfadenektomie. Tato diskuse probíhá již vice než dvě desetiletí a před časem mohl být rozsah uzlinové disekce považován za nezávislý prediktor přežití. Odstranění první etáže perigastrických uzlin (D1 resekce) je prováděno převážně na západě, zatímco rozšířená lymfadenektomie druhé etáže uzlin (D2 resekce) byla přijata jako standardní postup zejména v Japonsku. Provedená metaanalýza D1 versus D2 resekce prokázala, že D2 operace má přínos pro přežití jen v případě T3+ lokálního rozsahu. K jejímu provedení se dnes přiklánějí i některá západní centra. Zejména japonští chirurgové začali provádět D2 resekci rozšířenou o paraaortální lymfadenektomii. Recentně publikovaná metaanalýza však zjistila, že tato rozsáhlá lymfatická direkce nezlepšuje přežití, zato významně zhoršuje morbiditu výkonu a nemůže být v současnosti doporučována jako standardní postup.
Definitivní chemoradioterapie
Dlouhodobé přežívání nemocných s karcinomem jícnu po konkomitanci CHRT je 16-26% s mediánem kolem 15 měsíců a je významně lepší než efekt radioterapie samotné. Sekvenční podání CHT před RT k prodloužení přežití nevedlo. Tyto výsledky se blíží výsledkům udávaným v chirurgických souborech. Pro tyto výsledky je konkomitantní chemoradioterapie doporučována jako standardní postup u inoperabilních pacientů nebo u vysokého operačního rizika při lokalizovaném karcinomu. Definitivní chemoradioterapie má ovšem data zejména v souborech pacientů s dlaždicovým karcinomem lokalizovaným hlavně v horním hrudním úseku, zatímco u distálních adenokarcinomů je operace pokládána za nezbytnou.
Adjuvantní chemoterapie
Pooperační chemoterapie, nejčastěji užívaná forma adjuvantní systémové léčby u jiných nádorových lokalizací, byla u karcinomu jícnu zkoumána ve 3 randomizovaných studiích. Ve všech studiích byla chemoterapie v kombinaci s cisplatinou. V žádn jednotlivě ani v metaanalýze ze dvou z nich nebyl zjištěn významný rozdíl na riziko úmrtí ve 3 letech a adjuvantní CHT se v této indikaci nedoporučuje.
U karcinomu žaludku bylo provedeno více než 30 randomizovaných studií pooperační chemoterapie a do roku 2002 bylo publikováno nejméně 5 metaanalýz, které poukazují jen na velmi mírný prospěch adjuvantní chemoterapie na úrovni cca 4% rozdílu v 5letem přežití. Analýza separující asijské a západní studie navíc prokázala prospěch léčby jen u asijských trialů. Ani novější 3 studie publikované v letech 2005-2007, ač v nich byly použity agresivnější režimy, neprokázaly prospěch pooperační CHT. Pozitivní japonská studie z poslední doby používá v adjuvantní terapii přípravek S1, perorální kombinace tegafuru (prekurzokonvertovaného buňkami na 5-fluorouracil), gimestatu (inhibitor enzymu dihydro-pyrimidin-dehydrohenazy (DPD), která degraduje 5-FU) a kyseliny oxoniové, která inhibuje fosforylaci 5-FU v gastrointestinálním traktu, a snižuje tak GIT toxicitu 5-FU. V této studii vedla adjuvantní léčba po D2 resekci k prodloužení 3letého přežití z 60 na 70%. Implementace těchto výsledků na západní podmínky je však obtížná a je doporučována opatrnost. Navíc S1 není v Evropě registrován. Kromě systémového intravenózního podání bylo testováno též pooperační intraperitoneální podávání chemoterapie, vzhledem k častému peritoneálnímu rozsevu jako prvnímu projevu progrese karcinomu žaludku. Bylo publikováno 10 klinických studií s 5 různými schématy léčby a jejich metaanalýza, která ale neprokázala zlepšení přežívání touto léčbou, zato bylo pozorováno více závažných komplikací jako abscesy v dutině břišní. Intraabdominální pooperační chemoterapie u karcinomu žaludku musí být stále pokládána za experimentální postup. Adjuvantní systémová ani intraperitoneální chemoterapie po operaci karcinomu žaludku není tedy v našich podmínkách standardním postupem.
Adjuvantní chemoradioterapie
V roce 2000 byla publikována MacDonaldem studie INT-0116, která prokázala prodloužené přežívání nemocných po resekci karcinomu žaludku s pozitivními uzlinami nebo definovaným rizikem lokálním, v zásadě u stadia Ib – IV, kde byl rozdíl v celkovém přežití i po 6 letech sledování (35 vs. 29 měsíců), přestože bylo použito staršího schématu chemoterapie založené na 5-fluorouracilu v tzv. Mayo režimu a přestože toxicita léčby dovolila dokončení jen u 65% pacientů. Studie je také kritizována pro špatně definovaný rozsah operace ve smyslu lymfadenektomie a nestandardizovanou techniku radioterapie. Přesto je doporučena k léčbě zejména u pacientů s D0 resekci nebo pooperačním R1/R2 reziduem a užívá se dnes i v různých modifikacích dávkování 5-fluorouracilu (např.kontinuální infuze 5-FU po dobu radioterapie místo bolusového podání podle Mayo režimu).
Předoperační chemoterapie
U adenokarcinomů GEJ zlepšuje předoperační chemoterapie podle poslední metaanalýzy (Gebski, 2007) přežití významně, i když na tomto výsledku má podíl zejména jedna velká randomizovaná studie, která indikovala předoperačně 2 cykly chemoterapie s cisplatinou a fluorouracilem. Je zajímavé, že obdobná léčba založená na 3 seriích stejné chemoterapie prospěch neadjuvantního podání neprokázala. Důvod je hledán především v tom, že delší doba předoperační léčby může u zhruba poloviny non-responderů zhoršit podmínky pro operaci, a tím vést ke zkreslení výsledků v celém souboru. Další velká francouzská studie publikovaná až po zmiňované metaanalýze svými výsledky rovněž podporuje předoperační chemoterapii u karcinomů žaludku a GEJ v kombinaci dva cykly cisplatina plus fluorouracil, která tak může byt doporučena standardně.
Perioperační chemoterapie
Tento léčebný postup je dnes doporučován na podkladě britské studie publikované v roce 2006 a známé pod akronymem MAGIC. V tomto pokusu byla u potenciálně resekabilních nemocných s karcinomem žaludku (74%) nebo kardie a distálního jícnu (26%) randomizovaně podávána oproti chirurgii samotné předoperační (3 cykly) plus pooperační (3 cykly) chemoterapie ve složení cisplatina, epirubicin a 5-fluorouracil. Pacienti léčení chemoterapií měli delší přežití (36 vs. 23% po 5 letech), delší dobu do progrese, menší četnost lokálních i vzdálených recidiv a chemoterapie také navodila snížení stadia při operaci jak v primárním tumoru, tak v regionálních uzlinách. Léčba byla dobře snášena a pooperační mortalita i morbidita se v obou léčebných ramenech významně nelišila. Tato studie inspirovala několik dalších inovativních postupů, např. MAGIC-B, ve kterém je jako experimentální rameno k chemoterapii přidán bevacizumab, nebo nizozemsky trial CRITICS, kde se randomizuje mezi perioperační CHT 3+3 ECX (epirubicin, cisplatina, capecitabin) nebo předoperační ECX a pooperační chemoradioterapií založené na cisplatině a capecitabinu.
Předoperační chemoradioterapie
U karcinomů jícnu je v poslední době nejvíce studovaným postupem konkomitantní chemoradioterapie následována resekcí. Řada dosud zveřejněných randomizovaných studií s předoperační léčbou měla nekonzistentní výsledky, respektive prospěch chemoradioterapie byl statisticky významný jen u dvou z nich. Nicméně recentní multivariační analýza z roku 2007 (Gebski) prokazuje významné prodloužení přežití po neoadjuvantní chemoradioterapii s 13% absolutním rozdílem po 2 letech. Předoperační chemoradioterapie ovšem zvyšuje operační morbiditu i mortalitu. Multimodální postup může vyléčit hlavně nemocné, u kterých dojde provedením CHRT k downstagingu a eliminaci uzlinových metastáz a operace odstraní reziduální nádor ve stěně jícnu. Podle Gebskiho metaanalýzy z roku 2007 je pro adenokarcinomy distálního jícnu a GEJ předoperační chemoradioterapie významně přínosná, v podobné kvantitě jako chemoterapie samotná. Dosud ojediněle zveřejněné výsledky randomizovaných studií, porovnávajících možný rozdíl v účinnosti předoperační chemoterapie oproti předoperační konkomitantní chemoradioterapii, nedosáhly statistické významnosti, ale je naznačen trend ve prospěch chemoradioterapie ve smyslu pCR, doby do progrese i přežití.
Závěr
Léčba nádorů jícnu a žaludku se během minulých let mírně zlepšila, ale zůstávají zde nezodpovězené otázky týkající se účinnosti adjuvantní léčby, úlohy a načasování radioterapie a chemoterapie volby pro metastazující nemoc. Začlenění biologických cílených léků je zapotřebí, ačkoli dosud neznáme optimální způsob dávkování těchto léků a jejich kombinace s chemoterapií. Výběr nemocných, kteří mají největší prospěch z nových prostředků, zařazení farmakodynamických markerů do klinických studií a identifikace spolehlivých měřítek hodnocení výsledku léčby, to jsou některé budoucí výzvy. Některé v současnosti probíhající a nové dobře naplánované studie se standardizovanými chirurgickými technikami by měly v budoucnu přispět k řešení těchto úkolů.
MUDr. Milada Zemanová; Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha; e-mail: milada.zemanova@vfn.cz
Ročně se v ČR vyskytuje přibližně u 450 nových případů, a nepatří tedy mezi většinové diagnózy. S více než 90% mortalitou však představuje jednu z nejhůře léčebně zvládnutelných diagnóz, u mužů je karcinom jícnu na desátém místě v úmrtnosti na zhoubný nádor. S určitostí lze tvrdit, že zhoubné nádory jícnu představují minimálně dvě odlišné nozologické jednotky. Na rozdíl od dlaždicového karcinomu je adenokarcinom jícnu přítomen zejména v distální třetině a velmi často se objevuje v terénu Barretova jícnu. Výskyt adenokarcinomů s lokalizací v distálním jícnu se nápadně zvyšuje, adenokarcinom gastroezofageální junkce (GEJ) má nejrychleji narůstající incidenci ze všech nádorů v západním světě. V západní Evropě a USA přesahuje podíl adenokarcinomů v publikovaných souborech 50%, u nás je odhadován roční nárůst o 5-10%. Většina pacientů přichází s lokálně pokročilým, nicméně operabilním onemocněním a léčba může být kurativní. Dosud nejsou stanoveny optimální standardy léčby. Adenokarcinom distálního jícnu a gastroezofageální junkce je již řadu let zařazován do klinických studií v protokolech společných pro karcinom žaludku a jícnu. Diskutuje se o etiologii tumoru GEJ, TNM stagingu, typu a rozsahu resekce, rozdílech v přínosu předoperační chemoterapie v porovnání s předoperační chemoradioterapií nebo pooperační chemoradioterapií, užití časného PET skenu k předpovědi účinnosti chemoterapie a o integraci cílené léčby. Randomizované studie jsou oslabované nedostatečným počtem GEJ tumorů v léčených souborech a metodologickými chybami. R0 resekce a patologická kompletní remise předpovídají dlouhodobé přežití a mnohé léčebné strategie jsou zaměřené na jejich dosažení jako měřítko zlepšeného výsledku. Některé studie předoperační léčby prokazují prospěch, ale skutečný počet GEJ nádorů v těchto studiích je nejasný. Například studie MAGIC měla statistickou sílu pouze pro karcinomy žaludku, ale nemocných s GEJ tumory bylo 27%. Studie s předoperační chemoradioterapií vykazují vyšší četnost kompletních remisí v porovnání s chemoterapií samotnou, ale přímé porovnání předoperační CHT oproti CHRT je dosud ojedinělé. Velká randomizovaná studie prokázala zlepšení dlouhodobého přežití s pooperační chemoradioterapií po resekci karcinomu žaludku, v souboru bylo 20% GEJ. Molekulární a zobrazovací biomarkery budou hrát zásadní roli v budoucích studiích. Multimodální léčba (systémová terapie, radioterapie plus operace) bude pravděpodobně léčbou volby, s posunem chirurgie do pozdějšího pořadí, podobně jako např. u karcinomu rekta. Vzhledem k tomu, že jde o systémové onemocnění s nejčastější příčinou mortality v podobě vzdálených metastáz, je nutné co nejdříve rozpoznat chemosenzitivitu individuálního onemocnění, která umožní personalizaci terapie.
Karcinom žaludku
V celém západním světě, a tedy i u nás, má klesající incidenci, ale toto pozorování se týká hlavně tumorů v oblasti těla a výtokové části žaludku, zatímco stoupá incidence nádorů kardie a GE junkce. Etiologické faktory jsou spojovány s narůstajícím počtem obézních osob, s přítomností refluxní choroby nebo s infekcí a eradikací H. pylori. Incidence karcinomu žaludku je v porovnání s tumorem jícnu skoro čtyřnásobná, s přibližně 1 600 nových případů ročně v České republice a s 80% mortalitou. I u karcinomu žaludku je asi v polovině případů onemocnění zjištěno v metastazujícím stadiu a úspěšnost samotné operace je nízká. Léčebná strategie, zejména co se účinnosti systémové léčby týká, je obdobná u karcinomů žaludku i karcinomů GEJ a distální části jícnu.
Nejnovějším pokrokem v léčbě adenokarcinomů žaludku a GEJ je zařazení biologické léčby trastuzumabem do standardního schématu s chemoterapií v první linii inoperabilního a metastazujícího onemocnění a testuje se účinnost u HER2-pozitivních tumorů v neoadjuvantním podání.
Role a spolupráce onkologa, patologa, chirurga a radioterapeuta
Ze skutečnosti, že polovina pacientů je prezentována v metastazujícím stadiu a operaci samotnou dlouhodobě přežívá jen kolem 20% pacientů, vyplývá, že těžiště péče o pacienty s tumory jícnu a žaludku spočívá hlavně v paliativní léčbě pokročilých a metastazujících stádií. Přesto, nebo právě proto, i zde jako u jiných malignit by měl na počátku po stanovení diagnózy rozhodovat o základní léčebné strategii multidisciplinární tým za přítomnosti chirurga, onkologa, včetně radioterapeuta, zobrazovacího i endoskopického diagnostika a patologa. Vzhledem k časté přítomnosti poruch příjmu potravy, poklesu hmotnosti a známkám malnutrice je u těchto nádorů důležitá také intervence nutricionisty. Důsledná a systematická nutriční podpora nemocných léčených konkomitantní chemoradioterapií může zlepšit léčebné výsledky. Základní opatření spočívají v udržení možnosti enterálního přívodu potravy – při těsné stenóze jícnu je indikováno zavedení nazogastrické, resp. nazojejunální sondy. Zavedení expandibilního stentu je indikováno většinou v případě paliativního léčebného záměru. Efekt radioterapie na zmírnění dysfagie se může uplatnit v těch případech, kdy expandibilní stent není dosažitelný, nebo jej není možné zavést. V těch případech, kdy se nezdaří udržet průchodnost jícnu, je nezbytné zavést enterální výživu cestou perkutánní endoskopické, eventuálně chirurgické gastrostomie. U pacientů, kteří budou léčeni s kurativním záměrem, zvažuje multidisciplinární tým některou z nabízených možností multimodální terapie, jak jsou popsány v dalším textu.
Operace
Resekce jícnu je standardním léčebným postupem pro nemocné s operabilním nálezem, ale dlouhodobé přežívání vzácně přesahuje 20%. Výsledky chirurgické léčby se v posledních letech poněkud zlepšily, ale to je ovlivněno zejména pokroky v předoperačním stagingu, výběrem pacientů a pooperační péčí s poklesem pooperační úmrtnosti pod 5%. Optimální léčebná strategie pro nemocné s resekabilním nálezem je stále kontroverzní.
Pro léčbu s kurativním záměrem je u nádorů žaludku operace považována za nezbytnou, ale je kontroverzní názor na rozsah lymfadenektomie. Tato diskuse probíhá již vice než dvě desetiletí a před časem mohl být rozsah uzlinové disekce považován za nezávislý prediktor přežití. Odstranění první etáže perigastrických uzlin (D1 resekce) je prováděno převážně na západě, zatímco rozšířená lymfadenektomie druhé etáže uzlin (D2 resekce) byla přijata jako standardní postup zejména v Japonsku. Provedená metaanalýza D1 versus D2 resekce prokázala, že D2 operace má přínos pro přežití jen v případě T3+ lokálního rozsahu. K jejímu provedení se dnes přiklánějí i některá západní centra. Zejména japonští chirurgové začali provádět D2 resekci rozšířenou o paraaortální lymfadenektomii. Recentně publikovaná metaanalýza však zjistila, že tato rozsáhlá lymfatická direkce nezlepšuje přežití, zato významně zhoršuje morbiditu výkonu a nemůže být v současnosti doporučována jako standardní postup.
Definitivní chemoradioterapie
Dlouhodobé přežívání nemocných s karcinomem jícnu po konkomitanci CHRT je 16-26% s mediánem kolem 15 měsíců a je významně lepší než efekt radioterapie samotné. Sekvenční podání CHT před RT k prodloužení přežití nevedlo. Tyto výsledky se blíží výsledkům udávaným v chirurgických souborech. Pro tyto výsledky je konkomitantní chemoradioterapie doporučována jako standardní postup u inoperabilních pacientů nebo u vysokého operačního rizika při lokalizovaném karcinomu. Definitivní chemoradioterapie má ovšem data zejména v souborech pacientů s dlaždicovým karcinomem lokalizovaným hlavně v horním hrudním úseku, zatímco u distálních adenokarcinomů je operace pokládána za nezbytnou.
Adjuvantní chemoterapie
Pooperační chemoterapie, nejčastěji užívaná forma adjuvantní systémové léčby u jiných nádorových lokalizací, byla u karcinomu jícnu zkoumána ve 3 randomizovaných studiích. Ve všech studiích byla chemoterapie v kombinaci s cisplatinou. V žádn jednotlivě ani v metaanalýze ze dvou z nich nebyl zjištěn významný rozdíl na riziko úmrtí ve 3 letech a adjuvantní CHT se v této indikaci nedoporučuje.
U karcinomu žaludku bylo provedeno více než 30 randomizovaných studií pooperační chemoterapie a do roku 2002 bylo publikováno nejméně 5 metaanalýz, které poukazují jen na velmi mírný prospěch adjuvantní chemoterapie na úrovni cca 4% rozdílu v 5letem přežití. Analýza separující asijské a západní studie navíc prokázala prospěch léčby jen u asijských trialů. Ani novější 3 studie publikované v letech 2005-2007, ač v nich byly použity agresivnější režimy, neprokázaly prospěch pooperační CHT. Pozitivní japonská studie z poslední doby používá v adjuvantní terapii přípravek S1, perorální kombinace tegafuru (prekurzokonvertovaného buňkami na 5-fluorouracil), gimestatu (inhibitor enzymu dihydro-pyrimidin-dehydrohenazy (DPD), která degraduje 5-FU) a kyseliny oxoniové, která inhibuje fosforylaci 5-FU v gastrointestinálním traktu, a snižuje tak GIT toxicitu 5-FU. V této studii vedla adjuvantní léčba po D2 resekci k prodloužení 3letého přežití z 60 na 70%. Implementace těchto výsledků na západní podmínky je však obtížná a je doporučována opatrnost. Navíc S1 není v Evropě registrován. Kromě systémového intravenózního podání bylo testováno též pooperační intraperitoneální podávání chemoterapie, vzhledem k častému peritoneálnímu rozsevu jako prvnímu projevu progrese karcinomu žaludku. Bylo publikováno 10 klinických studií s 5 různými schématy léčby a jejich metaanalýza, která ale neprokázala zlepšení přežívání touto léčbou, zato bylo pozorováno více závažných komplikací jako abscesy v dutině břišní. Intraabdominální pooperační chemoterapie u karcinomu žaludku musí být stále pokládána za experimentální postup. Adjuvantní systémová ani intraperitoneální chemoterapie po operaci karcinomu žaludku není tedy v našich podmínkách standardním postupem.
Adjuvantní chemoradioterapie
V roce 2000 byla publikována MacDonaldem studie INT-0116, která prokázala prodloužené přežívání nemocných po resekci karcinomu žaludku s pozitivními uzlinami nebo definovaným rizikem lokálním, v zásadě u stadia Ib – IV, kde byl rozdíl v celkovém přežití i po 6 letech sledování (35 vs. 29 měsíců), přestože bylo použito staršího schématu chemoterapie založené na 5-fluorouracilu v tzv. Mayo režimu a přestože toxicita léčby dovolila dokončení jen u 65% pacientů. Studie je také kritizována pro špatně definovaný rozsah operace ve smyslu lymfadenektomie a nestandardizovanou techniku radioterapie. Přesto je doporučena k léčbě zejména u pacientů s D0 resekci nebo pooperačním R1/R2 reziduem a užívá se dnes i v různých modifikacích dávkování 5-fluorouracilu (např.kontinuální infuze 5-FU po dobu radioterapie místo bolusového podání podle Mayo režimu).
Předoperační chemoterapie
U adenokarcinomů GEJ zlepšuje předoperační chemoterapie podle poslední metaanalýzy (Gebski, 2007) přežití významně, i když na tomto výsledku má podíl zejména jedna velká randomizovaná studie, která indikovala předoperačně 2 cykly chemoterapie s cisplatinou a fluorouracilem. Je zajímavé, že obdobná léčba založená na 3 seriích stejné chemoterapie prospěch neadjuvantního podání neprokázala. Důvod je hledán především v tom, že delší doba předoperační léčby může u zhruba poloviny non-responderů zhoršit podmínky pro operaci, a tím vést ke zkreslení výsledků v celém souboru. Další velká francouzská studie publikovaná až po zmiňované metaanalýze svými výsledky rovněž podporuje předoperační chemoterapii u karcinomů žaludku a GEJ v kombinaci dva cykly cisplatina plus fluorouracil, která tak může byt doporučena standardně.
Perioperační chemoterapie
Tento léčebný postup je dnes doporučován na podkladě britské studie publikované v roce 2006 a známé pod akronymem MAGIC. V tomto pokusu byla u potenciálně resekabilních nemocných s karcinomem žaludku (74%) nebo kardie a distálního jícnu (26%) randomizovaně podávána oproti chirurgii samotné předoperační (3 cykly) plus pooperační (3 cykly) chemoterapie ve složení cisplatina, epirubicin a 5-fluorouracil. Pacienti léčení chemoterapií měli delší přežití (36 vs. 23% po 5 letech), delší dobu do progrese, menší četnost lokálních i vzdálených recidiv a chemoterapie také navodila snížení stadia při operaci jak v primárním tumoru, tak v regionálních uzlinách. Léčba byla dobře snášena a pooperační mortalita i morbidita se v obou léčebných ramenech významně nelišila. Tato studie inspirovala několik dalších inovativních postupů, např. MAGIC-B, ve kterém je jako experimentální rameno k chemoterapii přidán bevacizumab, nebo nizozemsky trial CRITICS, kde se randomizuje mezi perioperační CHT 3+3 ECX (epirubicin, cisplatina, capecitabin) nebo předoperační ECX a pooperační chemoradioterapií založené na cisplatině a capecitabinu.
Předoperační chemoradioterapie
U karcinomů jícnu je v poslední době nejvíce studovaným postupem konkomitantní chemoradioterapie následována resekcí. Řada dosud zveřejněných randomizovaných studií s předoperační léčbou měla nekonzistentní výsledky, respektive prospěch chemoradioterapie byl statisticky významný jen u dvou z nich. Nicméně recentní multivariační analýza z roku 2007 (Gebski) prokazuje významné prodloužení přežití po neoadjuvantní chemoradioterapii s 13% absolutním rozdílem po 2 letech. Předoperační chemoradioterapie ovšem zvyšuje operační morbiditu i mortalitu. Multimodální postup může vyléčit hlavně nemocné, u kterých dojde provedením CHRT k downstagingu a eliminaci uzlinových metastáz a operace odstraní reziduální nádor ve stěně jícnu. Podle Gebskiho metaanalýzy z roku 2007 je pro adenokarcinomy distálního jícnu a GEJ předoperační chemoradioterapie významně přínosná, v podobné kvantitě jako chemoterapie samotná. Dosud ojediněle zveřejněné výsledky randomizovaných studií, porovnávajících možný rozdíl v účinnosti předoperační chemoterapie oproti předoperační konkomitantní chemoradioterapii, nedosáhly statistické významnosti, ale je naznačen trend ve prospěch chemoradioterapie ve smyslu pCR, doby do progrese i přežití.
Závěr
Léčba nádorů jícnu a žaludku se během minulých let mírně zlepšila, ale zůstávají zde nezodpovězené otázky týkající se účinnosti adjuvantní léčby, úlohy a načasování radioterapie a chemoterapie volby pro metastazující nemoc. Začlenění biologických cílených léků je zapotřebí, ačkoli dosud neznáme optimální způsob dávkování těchto léků a jejich kombinace s chemoterapií. Výběr nemocných, kteří mají největší prospěch z nových prostředků, zařazení farmakodynamických markerů do klinických studií a identifikace spolehlivých měřítek hodnocení výsledku léčby, to jsou některé budoucí výzvy. Některé v současnosti probíhající a nové dobře naplánované studie se standardizovanými chirurgickými technikami by měly v budoucnu přispět k řešení těchto úkolů.
MUDr. Milada Zemanová; Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha; e-mail: milada.zemanova@vfn.cz
Datum přednesení příspěvku: 28. 1. 2011
