Konference: 2011 2. pražské mezioborové onkologické kolokvium
Kategorie: Gastrointestinální nádory
Téma: Prezentace
Číslo abstraktu: 056
Autoři: Doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D.
Karcinom jícnu
Vyskytuje se v ČR ročně přibližně u 450 nových případů. S určitostí lze tvrdit, že zhoubné nádory jícnu představují minimálně dvě odlišné nozologické jednotky. Na rozdíl od dlaždicového karcinomu se výskyt adenokarcinomů s lokalizací v distální třetině v terénu Barretova jícnu nápadně zvyšuje, u nás je odhadován roční nárůst o 5-10%. Asi polovina pacientů přichází s lokálně pokročilým nicméně operabilním onemocněním a léčba může být kurativní. Dosud nejsou stanoveny optimální standardy léčby. Adenokarcinom distálního jícnu a gastroezofageální junkce (GEJ) je již řadu let zařazován do klinických studií v protokolech společných pro karcinom žaludku a jícnu. Randomizované studie jsou oslabované nedostatečným počtem GEJ tumorů v léčených souborech a metodologickými chybami. R0 resekce a patologická kompletní remise předpovídají dlouhodobé přežití a mnohé léčebné strategie jsou zaměřené na jejich dosažení jako měřítko zlepšeného výsledku.
Karcinom žaludku
Má v celém západním světě, a tedy i u nás, klesající incidenci, ale to se týká hlavně tumorů v oblasti těla a výtokové části žaludku, zatímco incidence nádorů kardie a GE junkce stoupá. Etiologické faktory jsou spojovány s narůstajícím počtem obézních osob, s přítomností refluxní choroby, nebo s infekcí a eradikací H. pylori. Incidence karcinomu žaludku je v porovnání s tumorem jícnu skoro čtyřnásobná, s přibližně 1 600 nových případů ročně v České republice, často zjištěných v pokročilém stádiu, kdy úspěšnost samotné operace je nízká. Léčebná strategie, zejména co se týká účinnosti systémové léčby, je obdobná u karcinomů žaludku i karcinomů GEJ a distální části jícnu.
Nejnovějším pokrokem v léčbě adenokarcinomů žaludku a GEJ je zařazení biologické léčby trastuzumabem do standardního schématu s chemoterapií v první linii inoperabilního a metastazujícího onemocnění a testuje se účinnost u HER2-
-pozitivních tumorů v neoadjuvantním podání.
Role a spolupráce onkologa, patologa, chirurga a radioterapeuta
Ze skutečnosti, že polovina pacientů je prezentována v metastazujícím stadiu a operaci samotnou dlouhodobě přežívá jen kolem 20% pacientů, vyplývá, že těžiště péče o pacienty s tumory jícnu a žaludku spočívá hlavně v paliativní léčbě pokročilých a metastazujících stadií. Přesto, nebo pravě proto, i zde jako u jiných malignit by měl na počátku po stanovení diagnózy rozhodovat o základní léčebné strategii multidisciplinární tým za přítomnosti chirurga, onkologa včetně radioterapeuta, diagnostika zobrazovacího i endoskopického a patologa. Vzhledem k časté přítomnosti poruch příjmu potravy, poklesu hmotnosti a známkám malnutrice je u těchto nádorů důležitá také intervence nutricionisty. Důsledná a systematická nutriční podpora nemocných léčených konkomitantní chemoradioterapií může zlepšit léčebné výsledky. Základní opatření spočívají v udržení možnosti enterálního přívodu potravy – při těsné stenóze jícnu je indikováno zavedení nazogastrické, resp. nazojejunální sondy. Zavedení expandibilního stentu je indikováno většinou v případě paliativního léčebného záměru.
Operace
Resekce jícnu je standardním léčebným postupem pro nemocné s operabilním nálezem, ale dlouhodobé přežívání vzácně přesahuje 20%. Pro léčbu s kurativním záměrem je u nádorů žaludku operace považována za nezbytnou, ale názor na rozsah lymfadenektomie je kontroverzní.
Definitivní chemoradioterapie
Dlouhodobé přežívání nemocných s karcinomem jícnu po konkomitantní CHRT je 16-26% s mediánem kolem 15 měsíců a je významně lepší než efekt radioterapie samotné. Sekvenční podání CHT před RT k prodloužení přežití nevedlo. Tyto výsledky se blíží výsledkům udávaným v chirurgických souborech. Pro tyto výsledky je konkomitantní chemoradioterapie doporučována jako standardní postup u inoperabilních pacientů nebo u vysokého operačního rizika při lokalizovaném karcinomu. Definitivní chemoradioterapie má ovšem data zejména v souborech pacientů s dlaždicovým karcinomem lokalizovaným hlavně v horním hrudním úseku, zatímco u distálních adenokarcinomů je operace pokládána za nezbytnou.
Adjuvantní chemoterapie
Adjuvantní systémová ani intraperitoneální chemoterapie po operaci karcinomu žaludku nebo jícnu není v našich podmínkách standardním postupem.
Adjuvantní chemoradioterapie
V roce 2000 byla MacDonaldem publikovana studie INT-0116, která prokázala prodloužené přežívání nemocných po resekci karcinomu žaludku s pozitivními uzlinami nebo definovaným rizikem lokálním, v zásadě u stadia Ib – IV, kde byl rozdíl v celkovém přežití i po 6 letech sledování (35 vs. 29 měsíců), přestože bylo použito staršího schématu chemoterapie založené na 5-fluorouracilu v tzv. Mayo režimu a přestože toxicita léčby dovolila dokončení jen u 65% pacientů. Studie je také kritizována pro špatně definovaný rozsah operace ve smyslu lymfadenektomie a pro nestandardizovanou techniku radioterapie. Přesto je doporučena k léčbě zejména u pacientů s D0 resekcí nebo pooperačním R1/R2 reziduem a užívá se dnes i v různých modifikacích dávkování 5-fluorouracilu (např. kontinuální infuze 5-FU po dobu radioterapie místo bolusového podání podle Mayo režimu).
Předoperační chemoterapie
Podle poslední metaanalýzy (Gebski, 2007) předoperační chemoterapie u adenokarcinomů GEJ zlepšuje významně přežití. Další velká francouzská studie publikovaná až po zmiňované metaanalýze rovněž svými výsledky podporuje předoperační chemoterapii u karcinomů žaludku a GEJ v kombinaci dva cykly cisplatina plus fluorouracil, která tak může být doporučena standardně.
Perioperační chemoterapie
Tento léčebný postup je dnes doporučován na podkladě britské studie publikované v roce 2006 a známé pod akronymem MAGIC. V tomto pokusu byla u potenciálně resekabilních nemocných s karcinomem žaludku (74%) nebo kardie a distálního jícnu (26%) randomizovaně podávána oproti chirurgii samotné předoperační (3 cykly) plus pooperační (3 cykly) chemoterapie ve složení cisplatina, epirubicin a 5-fluorouracil. Pacienti léčení chemoterapií měli delší přežití (36 vs. 23% po 5 letech), delší dobu do progrese, menší četnost lokálních i vzdálených recidiv a chemoterapie také navodila snížení stadia při operaci jak v primárním tumoru, tak v regionálních uzlinách. Léčba byla dobře snášena a pooperační mortalita i morbidita se v obou léčebných ramenech významně nelišila. Tato studie inspirovala několik dalších inovativních postupů, např. MAGIC-B, ve kterém je jako experimentální rameno k chemoterapii přidán bevacizumab, nebo nizozemský trial CRITICS, kde se randomizuje mezi perioperační CHT 3+3 ECX (epirubicin, cisplatina, capecitabin) nebo předoperační ECX a pooperační chemoradioterapii založené na cisplatině a capecitabinu.
Předoperační chemoradioterapie
U karcinomů jícnu je v poslední době nejvíce studovaným postupem konkomitantní chemoradioterapie následovaná resekcí. Recentní multivariační analýza z roku 2007 (Gebski) prokazuje významné prodloužení přežití po neoadjuvantní chemoradioterapii s 13% absolutním rozdílem po 2 letech. Předoperační chemoradioterapie ovšem zvyšuje operační morbiditu i mortalitu. Multimodální postup může vyléčit hlavně nemocné, u kterých dojde provedením CHRT k downstagingu a eliminaci uzlinových metastáz a operace odstraní reziduální nádor ve stěně jícnu. Dosud ojediněle zveřejněné výsledky randomizovaných studií porovnávajících možný rozdíl v účinnosti předoperační chemoterapie oproti předoperační konkomitantní chemoradioterapii nedosáhly statistické významnosti, ale je naznačen trend ve prospěch chemoradioterapie.
Závěr
Léčba nádorů jícnu a žaludku se během minulých let mírně zlepšila, ale zůstávají zde nezodpovězené otázky týkající se účinnosti adjuvantní léčby, úlohy a načasování radioterapie a výběr optimální kombinace chemoterapie. Začlenění biologických cílených léků je zapotřebí, ačkoli dosud neznáme optimální způsob dávkování těchto leků a jejich kombinace s chemoterapií. Výběr nemocných, kteří mají největší prospěch z nových prostředků, zařazení farmakodynamických markerů do klinických studií a identifikace spolehlivých měřítek hodnocení výsledku léčby, společně se standardizovanými chirurgickými technikami, to jsou hlavní požadavky pro další klinický výzkum.
e-mail: milada.zemanova@vfn.cz
Vyskytuje se v ČR ročně přibližně u 450 nových případů. S určitostí lze tvrdit, že zhoubné nádory jícnu představují minimálně dvě odlišné nozologické jednotky. Na rozdíl od dlaždicového karcinomu se výskyt adenokarcinomů s lokalizací v distální třetině v terénu Barretova jícnu nápadně zvyšuje, u nás je odhadován roční nárůst o 5-10%. Asi polovina pacientů přichází s lokálně pokročilým nicméně operabilním onemocněním a léčba může být kurativní. Dosud nejsou stanoveny optimální standardy léčby. Adenokarcinom distálního jícnu a gastroezofageální junkce (GEJ) je již řadu let zařazován do klinických studií v protokolech společných pro karcinom žaludku a jícnu. Randomizované studie jsou oslabované nedostatečným počtem GEJ tumorů v léčených souborech a metodologickými chybami. R0 resekce a patologická kompletní remise předpovídají dlouhodobé přežití a mnohé léčebné strategie jsou zaměřené na jejich dosažení jako měřítko zlepšeného výsledku.
Karcinom žaludku
Má v celém západním světě, a tedy i u nás, klesající incidenci, ale to se týká hlavně tumorů v oblasti těla a výtokové části žaludku, zatímco incidence nádorů kardie a GE junkce stoupá. Etiologické faktory jsou spojovány s narůstajícím počtem obézních osob, s přítomností refluxní choroby, nebo s infekcí a eradikací H. pylori. Incidence karcinomu žaludku je v porovnání s tumorem jícnu skoro čtyřnásobná, s přibližně 1 600 nových případů ročně v České republice, často zjištěných v pokročilém stádiu, kdy úspěšnost samotné operace je nízká. Léčebná strategie, zejména co se týká účinnosti systémové léčby, je obdobná u karcinomů žaludku i karcinomů GEJ a distální části jícnu.
Nejnovějším pokrokem v léčbě adenokarcinomů žaludku a GEJ je zařazení biologické léčby trastuzumabem do standardního schématu s chemoterapií v první linii inoperabilního a metastazujícího onemocnění a testuje se účinnost u HER2-
-pozitivních tumorů v neoadjuvantním podání.
Role a spolupráce onkologa, patologa, chirurga a radioterapeuta
Ze skutečnosti, že polovina pacientů je prezentována v metastazujícím stadiu a operaci samotnou dlouhodobě přežívá jen kolem 20% pacientů, vyplývá, že těžiště péče o pacienty s tumory jícnu a žaludku spočívá hlavně v paliativní léčbě pokročilých a metastazujících stadií. Přesto, nebo pravě proto, i zde jako u jiných malignit by měl na počátku po stanovení diagnózy rozhodovat o základní léčebné strategii multidisciplinární tým za přítomnosti chirurga, onkologa včetně radioterapeuta, diagnostika zobrazovacího i endoskopického a patologa. Vzhledem k časté přítomnosti poruch příjmu potravy, poklesu hmotnosti a známkám malnutrice je u těchto nádorů důležitá také intervence nutricionisty. Důsledná a systematická nutriční podpora nemocných léčených konkomitantní chemoradioterapií může zlepšit léčebné výsledky. Základní opatření spočívají v udržení možnosti enterálního přívodu potravy – při těsné stenóze jícnu je indikováno zavedení nazogastrické, resp. nazojejunální sondy. Zavedení expandibilního stentu je indikováno většinou v případě paliativního léčebného záměru.
Operace
Resekce jícnu je standardním léčebným postupem pro nemocné s operabilním nálezem, ale dlouhodobé přežívání vzácně přesahuje 20%. Pro léčbu s kurativním záměrem je u nádorů žaludku operace považována za nezbytnou, ale názor na rozsah lymfadenektomie je kontroverzní.
Definitivní chemoradioterapie
Dlouhodobé přežívání nemocných s karcinomem jícnu po konkomitantní CHRT je 16-26% s mediánem kolem 15 měsíců a je významně lepší než efekt radioterapie samotné. Sekvenční podání CHT před RT k prodloužení přežití nevedlo. Tyto výsledky se blíží výsledkům udávaným v chirurgických souborech. Pro tyto výsledky je konkomitantní chemoradioterapie doporučována jako standardní postup u inoperabilních pacientů nebo u vysokého operačního rizika při lokalizovaném karcinomu. Definitivní chemoradioterapie má ovšem data zejména v souborech pacientů s dlaždicovým karcinomem lokalizovaným hlavně v horním hrudním úseku, zatímco u distálních adenokarcinomů je operace pokládána za nezbytnou.
Adjuvantní chemoterapie
Adjuvantní systémová ani intraperitoneální chemoterapie po operaci karcinomu žaludku nebo jícnu není v našich podmínkách standardním postupem.
Adjuvantní chemoradioterapie
V roce 2000 byla MacDonaldem publikovana studie INT-0116, která prokázala prodloužené přežívání nemocných po resekci karcinomu žaludku s pozitivními uzlinami nebo definovaným rizikem lokálním, v zásadě u stadia Ib – IV, kde byl rozdíl v celkovém přežití i po 6 letech sledování (35 vs. 29 měsíců), přestože bylo použito staršího schématu chemoterapie založené na 5-fluorouracilu v tzv. Mayo režimu a přestože toxicita léčby dovolila dokončení jen u 65% pacientů. Studie je také kritizována pro špatně definovaný rozsah operace ve smyslu lymfadenektomie a pro nestandardizovanou techniku radioterapie. Přesto je doporučena k léčbě zejména u pacientů s D0 resekcí nebo pooperačním R1/R2 reziduem a užívá se dnes i v různých modifikacích dávkování 5-fluorouracilu (např. kontinuální infuze 5-FU po dobu radioterapie místo bolusového podání podle Mayo režimu).
Předoperační chemoterapie
Podle poslední metaanalýzy (Gebski, 2007) předoperační chemoterapie u adenokarcinomů GEJ zlepšuje významně přežití. Další velká francouzská studie publikovaná až po zmiňované metaanalýze rovněž svými výsledky podporuje předoperační chemoterapii u karcinomů žaludku a GEJ v kombinaci dva cykly cisplatina plus fluorouracil, která tak může být doporučena standardně.
Perioperační chemoterapie
Tento léčebný postup je dnes doporučován na podkladě britské studie publikované v roce 2006 a známé pod akronymem MAGIC. V tomto pokusu byla u potenciálně resekabilních nemocných s karcinomem žaludku (74%) nebo kardie a distálního jícnu (26%) randomizovaně podávána oproti chirurgii samotné předoperační (3 cykly) plus pooperační (3 cykly) chemoterapie ve složení cisplatina, epirubicin a 5-fluorouracil. Pacienti léčení chemoterapií měli delší přežití (36 vs. 23% po 5 letech), delší dobu do progrese, menší četnost lokálních i vzdálených recidiv a chemoterapie také navodila snížení stadia při operaci jak v primárním tumoru, tak v regionálních uzlinách. Léčba byla dobře snášena a pooperační mortalita i morbidita se v obou léčebných ramenech významně nelišila. Tato studie inspirovala několik dalších inovativních postupů, např. MAGIC-B, ve kterém je jako experimentální rameno k chemoterapii přidán bevacizumab, nebo nizozemský trial CRITICS, kde se randomizuje mezi perioperační CHT 3+3 ECX (epirubicin, cisplatina, capecitabin) nebo předoperační ECX a pooperační chemoradioterapii založené na cisplatině a capecitabinu.
Předoperační chemoradioterapie
U karcinomů jícnu je v poslední době nejvíce studovaným postupem konkomitantní chemoradioterapie následovaná resekcí. Recentní multivariační analýza z roku 2007 (Gebski) prokazuje významné prodloužení přežití po neoadjuvantní chemoradioterapii s 13% absolutním rozdílem po 2 letech. Předoperační chemoradioterapie ovšem zvyšuje operační morbiditu i mortalitu. Multimodální postup může vyléčit hlavně nemocné, u kterých dojde provedením CHRT k downstagingu a eliminaci uzlinových metastáz a operace odstraní reziduální nádor ve stěně jícnu. Dosud ojediněle zveřejněné výsledky randomizovaných studií porovnávajících možný rozdíl v účinnosti předoperační chemoterapie oproti předoperační konkomitantní chemoradioterapii nedosáhly statistické významnosti, ale je naznačen trend ve prospěch chemoradioterapie.
Závěr
Léčba nádorů jícnu a žaludku se během minulých let mírně zlepšila, ale zůstávají zde nezodpovězené otázky týkající se účinnosti adjuvantní léčby, úlohy a načasování radioterapie a výběr optimální kombinace chemoterapie. Začlenění biologických cílených léků je zapotřebí, ačkoli dosud neznáme optimální způsob dávkování těchto leků a jejich kombinace s chemoterapií. Výběr nemocných, kteří mají největší prospěch z nových prostředků, zařazení farmakodynamických markerů do klinických studií a identifikace spolehlivých měřítek hodnocení výsledku léčby, společně se standardizovanými chirurgickými technikami, to jsou hlavní požadavky pro další klinický výzkum.
e-mail: milada.zemanova@vfn.cz
Datum přednesení příspěvku: 28. 1. 2011
