Naše skúsenosti so ženami s genetickou mutáciou BRCA1/2

Abstrakt

Karcinóm prsníka je najčastejšie onkologické ochorenie v ženskej populácii. Okrem sporadického výskytu sa vyskytuje aj familiárna a hereditárna forma. V indikovaných prípadoch je potrebné odoslať ženu na genetické vyšetrenie. Ženy s  hereditárnou formou karcinómu prsníka sa vyskytujú približne v 5-10 % podiele zo všetkých žien s karcinómom prsníka. Vyše 80 % z hereditárnych karcinómov prsníka vzniká na podklade zárodočnej mutácie BRCA 1 a BRCA 2. Ženy s hereditárnou formou karcinómu prsníka majú často bilaterálny a multifokálny karcinóm prsníka.

Abstract

Breast cancer is the most common oncologic disease in the female population. Besides the sporadic occurrence it occurs in the familial and hereditary form. In the indicated cases it is necessary to send the woman to genetic examination. Women with the hereditary form of breast cancer occur in about 5-10% portion from all women diagnosed with breast cancer. Nowadays we already know that 80% of hereditary breast cancers are due to germ mutations in BRCA1 and BRCA2 gene. Women with hereditary breast cancer have often multifocality and bilateral breast cancer.

Úvod

Karcinóm prsníka je najčastejšie onkologické ochorenie v ženskej populácii. V niektorých štátoch sveta dosahuje až okolo 30 % podiel zo všetkých onkologických ochorení u žien. Príčina ochorenia nie je známa, a preto nemôžeme využiť primárnu prevenciu, predísť vzniku karcinómu, čo by  znamenalo znížiť incidenciu karcinómu prsníka a tým samozrejme aj absolútne a relatívne zníženie mortality. Je to ochorenie, pri ktorom vznikajú poruchy genómu, pri ktorom sa vyskytujú chyby a zmeny, mutácie, delécie, amplifikácie a nedostatočné reparácie získaných génových defektov. Pri vzniku karcinómu prsníka poznáme len tzv. rizikové a protektívne faktory, niektoré sú akceptované a iné diskutabilné. Medzi najvýznamnejšie rizikové faktory patrí: pohlavie, vek, genetická mutácia, osobná a rodinná anamnéza karcinómu prsníka, zvýšená denzita prsníka a atypia (2).

Genetická forma karcinómu prsníka

Okrem sporadického výskytu karcinómu prsníka sa vyskytuje aj familiárna a hereditárna forma. Defektná reparácia DNA je považovaná za kľúčový mechanizmus k naštartovaniu procesu nádorovej transformácie bunky (15). Predpokladá sa, že asi približne 5-10 % žien s karcinómom prsníka vzniká na podklade zárodočnej mutácie génov BRCA1, BRCA2, p53, CHK2, STK11, ATM, PTEN, MMR, ale aj v génoch kódujúcich rastové faktory a ich receptory (EGF, IGF, TGF, EGF-R, Her2neu), hormóny a ich receptory (E, Pg, ER, PgR), gény inhibujúce proliferáciu onkogénny (c-erbB, c.myc, ras a iné tumorsupresorové a mutátorové gény) (12).

Ženy s určitými presnými indikáciami sa posielajú na genetické vyšetrenie. Genetickým vyšetrením sa zistí hladina závažnosti rodinnej záťaže vzniku karcinómu prsníka a v indikovaných prípadoch sa odoberie krv na zistenie genetickej mutácie BRCA1/2. V prípade, že u ženy je potvrdená hereditárna forma karcinómu prsníka, je potrebné vyšetriť aj jej rodinných príslušníkov. Ženy s hereditárnou formou karcinómu prsníka sa vyskytujú približne v 5-10 % podiele zo všetkých žien s karcinómom prsníka (7). Vyše 80 % z hereditárnych karcinómov prsníka vzniká na podklade zárodočnej mutácie BRCA 1 a BRCA 2. Pri dnešnej identifikácii mutácie génov sa za najčastejšiu mutáciu génu predpokladá BRCA 1 asi v 52 %, BRCA 2 v 32 %, zvyšných 16 % prislúcha ostatným génom. 80 % žien s hereditárnou formou karcinómu prsníka je na podklade mutácie v génoch BRCA 1 a BRCA2 (12). BRCA 1 (chromozóm 17q21) a BRCA 2 (13q12-13) boli identifikované v rokoch 1994 resp. 1995 (9,14). Gén BRCA 1 je tumor supresorový gén, spoluzodpovedný za udržanie genómovej stability. Defektná reparácia DNA je považovaná za kľúčový mechanizmus k naštartovaniu procesu nádorovej  transformácie bunky. U žien s nosičstvom génovej mutácie BRCA 1 sa zvyšuje celoživotné riziko vzniku karcinómu prsníka až na 85 % a riziko vzniku vaječníka 40-60 % (5). Osoby s dôkazom mutácie génu je nutné dispenzarizovať v centrách. Genetická forma karcinómu oproti sporadickému má niektoré odlišnosti.

Genetický výskyt tohto nádoru je častejšie spojený s:

• multifokalitou
• bilaterateralitou
• vznikom nádoru v mladšom veku (6,7,11).

U pacientok s genetickou mutáciou BRCA1/2 sa indikuje prísna dispenzarizácia, chemoprevencia alebo profylaktické  chirurgické zákroky.

V rámci dispenzarizácie sa odporúča:

• samovyšetrenie prsníkov 1x mesačne od 21. roku života
• klinické vyšetrenie 2x ročne od 21. roku
• ultrasonografia prsníkov 2x ročne od 21. roku
• natívna mamografia 1x ročne od 30. roku života
• magnetická rezonancia prsníkov 1x za rok od 21. roku
• transvaginálna sonografia maternice a ovarií 1-2x ročne od 21. roku
• vyšetrenie markeru Ca 125, CEA, CA 15-3 1x ročne od 21. roku
• ultrasonografia abdomenu 1-2x ročne od 21. roku
• hemokult 1x ročne od 45. roku
• kolonoskopia 1x za 3 roky od 45. roku
• kožné vyšetrenie 1x ročne od 21. roku (1).

V chemoprevencii u žien s vysokým rizikom vzniku karcinómu prsníka sa indikuje skupina selektívnych modulátorov estrogénových receptorov, hlavne užívanie tamoxifenom, ale tento pozitívny efekt u žien s genetickou mutáciou BRCA1/2 stále nie je jednoznačne dokázaný (20). V súčasnosti prebiehajú štúdie aj s liekmi skupiny inhibítorov aromatázy (10).

Z profylaktických chirurgických zákrokov sa indikuje bilaterálna mastektómia (3,13,14) a bilaterálna salpingo-oophorektómia (11,14).

Súbor a výsledky

V Mamologickom oddelení OÚsA v Bratislava sme počas piatich rokov odoslali 164 žien na genetické vyšetrenie podľa daných platných kritérií:

• výskyt bilaterálnej formy karcinómu prsníka alebo vaječníkov v akomkoľvek veku pacientky
• karcinóm prsníka a karcinóm vaječníka v rodine alebo u pacientky, pričom karcinóm bol prvýkrát diagnostikovaný vo veku do 40 rokov života ženy
• karcinóm prsníka alebo vaječníka v rodine – dve až tri príbuzné v prvom a druhom stupni v jednej línii, ale aspoň jedna žena diagnostikovaná vo veku do 40 rokov
• karcinóm prsníka u muža
• rodinní príslušníci pozitívne testovaných osôb od 18 roku života.

U všetkých žien bolo vykonané genetické vyšetrenie. Bez výsledku genetických testov máme 65 žien, s výsledkom 99 žien.

Z 99 žien bolo:

• 43 žien s karcinómom prsníka
• 19 žien s pozitívnou rodinnou anamnézou
• 37 žien s BRCA pozit.

Z tejto skupiny 99 žien bol počet zistených mutácií BRCA u 18 u žien s ca mammae, 5 žien s pozitívnou rodinnou anamnézou a 17 žien s BRCA pozitivitou.

U niektorých žien sme indikovali profylaktické výkony (ovaria, prsník). Indikovaným výkonom sa podrobilo 15 žien:

• Adnexektómia bola vykonaná u 12 žien
• Mastektómia u 5 žien.

Zaujímavé je, že profylaktických výkonov na prsníku sa dožadovali skôr ženy v mladšom veku, u ktorých boli tieto výkony v indikovaných prípadoch aj vykonané, ako ženy staršej vekovej kategórie.

Pri adnexektómii sa zistili štyri karcinómy ovária (T4,T3,T2,T2 !!!) Pred plánovanou profylaktickou mastektómiou sa predoperačne zistil jeden duktálny invazívny karcinóm prsníka T1b N0 M0.

Po odmietnutých profylaktických výkonoch sme diagnostikovali: štyri novodiagnostikované karcinómy prsníka, dva  kontralaterálne karcinómy prsníka a sedem recidív karcinómu prsníka !!

Záver

Ženy s rodinným výskytom karcinómu prsníka je nutné aktívne vyhľadávať v ženskej populácii a venovať im patričnú zvýšenú pozornosť, v indikovaných prípadoch ich odosielať na  genetické vyšetrenie, v prípade potvrdenej genetickej mutácie prísne dispenzarizovať a vysvetlovať im výhody, ale i nevýhody profylaktickej terapie !!!

Literatúra

1. Bartoňková, H., Foretová, L., Helmichová, E., et al. Doporučené zásady péče o nemocné s nádory prsů a veječníku a zdravé osoby se zárodočnými mutacemi genů BRCA1 nebo BRCA2. Klinická onkologie, 2003, 16, 1, 28-33 p.
2. Bella, V. Rizikové faktory. In Bella a kol. : Karcinóm prsníka. Advert s.r.o., Banská Bystrica, Apríl 2005, 159 p. ISBN 80-968297-2–6.
3. Burness, M.L. Is screening with magnetic resonance imaging in BRCA mutation carriers a safe and effective alternative to prophylactic mastectomy? JCO May 1, 2011, vol. 29, No 13, 1652-1654 p.
4. Domchek, S.M., Friebel, T.M., Singer CH.F. Association of Risk-Reducing Surgery in BRCA1 or BRCA2 Mutation Carriers With Cancer Risk and Mortality. JAMA, 2010, 304 (9), 967-975p.
5. Fisher, B., Constantino, J.P., Wickerman ,D.L., et al. Tamoxifen for zhe prevention of breast cancer. Current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst. 2005, 97, 1952-1662p.
6. Hooning, M., Heemskerk-Gerritsen, B., Jager, A., et all. Contralateral Breast Cancer in BRCA1/2 Mutation Carriers: Risk Assessment by Age at Diagnosis of the First Primary Breast Cancer. Cancer Research, 2009, December 15, vol. 69, Issue 24, Supplement 3.
7. Hughes, K.S., Papa, M.Z., Whitney, T., et al.. Prophylactic mastectomy and inherited predisposition to breast carcinoma. Cancer, 1999, 86, 2502-2516 p.
8.  Miki, Y., Swensen, J., Shattuck- Eidens, D., et.al.. A strong candidate for breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA 1. Science, 1994, 266, 66-71 p.
9. Modugno, F. Ovarian Cancer and High- risk Women Symposium Presenters. Ovarian cancer and high-risk women- implications for prevention, screenong and early detection. Gynecol Oncol, 2003, 91, 15-31 p.
10. Richardson, H., Johnston, D., Pater, J., et all. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group MAP.3 trial: an international breast cancer prevention trial. Curr Oncol. 2007 June, 14(3), 89–96p.
11. Schink J.C., Doll K.M., Weldon C.B., et al. Prohylactic oophorectomy for patients with breast cancer with BRCA. J Clin Oncol 29, 2011 suppl. Abstract 1533 .
12. van der Groep, P., van der Wall, E, van Diest, P.J. Pathology of hereditary breast cancer. Cell Oncol (Dordr). 2011, April; 34(2), 71–88p.
13. van Sprundel, T.C., Schmidt, M.K., Rookus, M.K. et al. Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA 1 or BRCA 2 mutation carriers. Br J Cancer, 2005, 93, 287-292 p.
14. Wooster, E., Bignell, G., Lancaster, J., et al. Identification of the breast cancer suspectibility gene BRCA 2. Nature , 1995, 378, 789-792 p.
15. Welsch, P.L., King, M.C. BRCA 1 and BRCA 2 and the genetics of breast and ovarian cancer. HUM Mol Genet, 2001, 10, 705-713 p.

Sborník