Nádory ledvin, močového měchýře a prostaty u nemocných s vícečetnými malignitami

ÚVOD:

Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC) stanovila základní kritéria pro určování diagnózy vícečetných malignit (VM), a to : odlišný orgán, odlišná histologie a vzájemné vyloučení metastáz participujících orgánů. Dle údajů Národního onkologického registru ČR z let 1976-1994 splňovalo cca 6% nemocných uvedená kritéria.

Nejčastějším zhoubným nádorem (ZN) ledvin (C 64) je karcinom (Grawitzův nádor), který může být zjištěn v kterémkoliv věku, častěji u mužů. Nejčastější subvariantou je karcinom z vodojasných buněk, méně častá je varianta z chromofobních buněk a papilární karcinom. Vzácný, ale mimořádně maligní je medulární karcinom ledviny vznikající z buněk distálních kanálků. (V roce 1998 byla zjištěna incidence ZN ledvin u mužů 28,3/100 000, u žen 16,5/100 000). Nejčastěji se vyskytují sporadické formy, které jsou zpravidla unilaterální a unifokální. U vzácných familiárních forem, které jsou součástí von Hippelova-Lindauova syndromu je familiární dominantně přenosná aberace na krátkém raménku 3. chromozomu a zárodečná mutace supresorového genu VHL pravidlem. Při další somatické mutaci a při ztrátě heterozygozity (LOH) se choroba manifestuje vznikem karcinomu.

Karcinom močového měchýře (C 67) vychází nejčastěji z přechodního epitelu (urotelu), v 5-8% jde o spinocelulární karcinom, vzácné jsou adenokarcinómy, nediferencované nádory nebo ZN jiné histogeneze. (V roce 1998 bylo zjištěno 19,0 případů/100 000 obyvatel s prevalencí u mužů 28,6/100 000, u žen 9,8/100 000.)

Karcinom prostaty (C 61) patří k nejčastějším maligním novotvarům u mužů s vrcholem incidence a mortality kolem 70. roku věku, nejčastější histopatologickou variantou je adenokarcinom (až 90%). (V roce 1998 se vyskytl karcinom prostaty u 56,8/100 000 mužů.)

CÍL

Cílem naší studie je vymezení rizikové skupiny nemocných s VM s participujícím ZN ledviny nebo močového měchýře nebo prostaty za účelem včasného záchytu následné malignity a zjištění možností protinádorové prevence.

MATERIÁL A METODIKA
Statistickým analýzám základním, včetně metod analýzy přežití (odhad funkce přežití bez sekundární malignity Kaplan-Meierovou metodou, odhad rizikovosti vzniku sekundární malignity Coxovým modelem, výpočet relativního rizika výskytu následné malignity, výpočet rizikového intervalu mezi metachronními ZN /separátně pro každou dvojici diagnóz zvlášť/), byly podrobeny 2 soubory dat, jednak celoplošné údaje z NOR ČR z let 1976-1994, jednak u nemocných, u nichž byl v letech 1976-2001 proveden alespoň 1 druh protinádorové léčby v Masarykově onkologickém ústavu Brno. Chybějící data byla dohledávána z dostupné zdravotní dokumentace jiných zdravotnických zařízení.

• Soubor dat NOR ČR z let 1976-1994 obsahuje 842 551 nahlášených případů ZN, z toho 6% připadá na nemocné s VM (n = 48 344 pacienti se 106 668 případy ZN).
• 
  
• Soubor dat z Masarykova onkologického ústavu Brno obsahuje 2 053 pacientů s VM. Statistická analýza byla provedena za účelem vyhodnocení možného karcinogenního vlivu protinádorové chemo- a radioterapie, kouření a rodinné onkologické zátěže. (Vliv profesního onkologického rizika nebylo možno pro nedostatek informací hodnotit.)

VÝSLEDKY

A) Z DAT NOR ČR:

a) Zhodnocení relativního rizika výskytu následné malignity (oproti populaci stejného rozložení věku a stejného pohlaví v ČR) v souvislosti se zjištěním již jednoho ZN u onkologicky nemocného a rizikový interval mezi nádory. Synchronně se vyskytující nádory nebyly započítány. R interval = rizikový interval byl definován jako interval, během kterého dojde k zjištění 85% sekundárních malignit daného typu.


B) Z DAT MASARYKOVA ONKOLOGICKÉHO ÚSTAVU BRNO:

Zvýšené riziko vývoje následného nádoru ledvin bylo zjištěno po předchozí aplikaci:

• doxorubicinu (RR = 2,16 při p<0,043 3 dle - kvadrát testu)
• 
  
• bleomycinu (RR = 2,98 při p<0,000 1 dle - kvadrát testu)

Snížené riziko vývoje následného nádoru ledvin na méně než polovinu bylo zjištěno po předchozí aplikaci:

- cyklofosfamidu (RR = 0,479 při p<0,014 1 dle - kvadrát testu)

Aplikace lékové skupiny alkylační činidla zvyšuje statisticky významně výskyt následných nádorů:

• močového měchýře u žen (RR = 2,57)
• 
  
• ledvin u mužů (RR = 1,81)

Aplikace brachyterapie statisticky významně zvyšuje riziko vývoje následného nádoru močového měchýře

(RR = 2,20 při p<0,048 2 dle - kvadrát testu).

Aplikace brachyterapie u primárního nádoru v oblasti malé pánve zvyšuje riziko vývoje zejména následného nádoru močového měchýře

(RR = 3,51 při p<0,020 7 dle - kvadrát testu).

U primárního nádoru kolorekta neovlivnila aplikace radioterapie statisticky významně následný výskyt nádorů prostaty.

DISKUZE

Je známo, že s narůstající incidencí zhoubných nádorů v ČR se též zvyšuje incidence nádorů ledvin, močového měchýře a prostaty, incidence ledvin u dospělých osob je na prvním místě mezi evropskými státy i celosvětově (Navrátilová a kol.). Tato situace je dle Klenera zdůvodnitelná možností lepší přístrojové diagnostiky i u němých forem ZN ledvin. Je však také zdůvodnitelná nepříznivými civilizačními vlivy jako kouření, obezita již od dětství nebo mladého věku, vyšší incidencí hypertenze, abusem analgetik, expozicí emisím spalovacích motorů, dýmům ze spalování nafty, apod. (Navrátilová a kol.). Dle údajů NOR ČR nádory ledvin, močového měchýře a prostaty významně participovaly na incidenci onemocnění VM, kterých bylo v letech 1976-1994 nahlášeno cca 6%. Dá se očekávat, že v současné době může být tato hodnota jiná, pravděpodobně vyšší, ale výsledek závisí na ovlivnění situace hlášení nádorů a uvolňování dat NOR momentální legislativní úpravou, dále též změnou životního stylu za posledních cca 20 let.

S ohledem na již výše uvedené rizikové vlivy, zejména civilizační, ale také v důsledku daleko širšího využití rádio- a chemoterapie, zřejmě význam nádorových topik ledviny, močový měchýř a prostata v rámci onemocnění VM poroste. Proto je třeba této problematice věnovat pozornost zejména v onkologické prevenci.

Námi zjištěné závislosti výskytu participujících nádorů na celorepublikové úrovni jsou srovnatelné s výsledky a zkušenostmi zahraničních autorů (Bhatia, Kang) ve stejném časovém období. Podobně je tomu i při hodnocení vlivu protinádorové rádio-a chemoterapie (Travis, Brenner), i když při hodnocení takových souborů dosti závisí na diagnosticko-léčebném zaměření jednotlivých zdravotnických zařízení a schopnosti si vzájemně předávat informace o pacientech. Z tohoto aspektu s ohledem na závažnost problematiky se jeví perspektivní na základě zkušeností s naší účastí v rámci mezinárodních multicentrických epidemiologických studií IARC přenést výzkumnou činnost v ČR do právě budovaných onkologických center, kde by bylo možno provádět sofistikované cíleně řízené studie. Výsledky by byly přesnější, platná legislativa by mohla být spíše pomocí než brzdou při práci s pacienty a manipulaci s potřebnými daty.

V názoru na vliv kouření u uvedených typů VM se na základě našich výsledků částečně rozcházíme se zahraničními autory (Levi). V souladu s výsledky epidemiologické studie Central/Eastern Europe Case - Control Study of Kidney Cancer jsme ani u VM s participujícími ZN ledvin, močového měchýře a prostaty neshledali tento faktor významný. Problém může být v tom, že tento faktor by bylo nutno analyzovat za srovnatelných podmínek (dotazy na počet, druh cigaret, způsob kouření, apod.), což technicky nebylo možné. Vzhledem k tomu, že i VM mají multifaktoriální etiologii, je nutno kouření studovat též v kontextu dalších faktorů (například dědičnosti, vlivu pracovního a životního prostředí).

Rozdíly ve výskytu jedno- a oboustranného ZN ledvin právě studujeme.

ZÁVĚR

1. Dle celoplošných údajů NOR ČR nádory ledvin, močového měchýře a prostaty významně participovaly na incidenci onemocnění vícečetnými malignitami.
   
2. Incidence VM byla zřejmě ovlivňována používáním brachyterapie, zejména do oblasti malé pánve, ale též chemoterapie s karcinogenním účinkem, zvláště alkylačních činidel. Aplikace chemoterapie může tedy v současné době i blízké budoucnosti sehrávat významnou úlohu při zvyšující se incidenci ZN ledvin a močového měchýře, jelikož se její využití v onkologii stále rozšiřuje. Bylo by tedy vhodné provést podobnou statistickou analýzu dat VM i nyní.
   
3. Toto by bylo optimální (s ohledem na ochranu osobních dat, kdy je dostupnost potřebných údajů významně snížena) provést v onkologických centrech formou řízených epidemiologických studií.
   
4. Zůstává však doporučit specialistům v oboru onkologie, aby dle výše uvedených výsledků za účelem včasného záchytu následné malignity prováděli nejen lokoregionální vyšetření, ale vyšetření též s ohledem na možný výskyt následné malignity, a to po dobu delší než 5 let od zjištění primárního nádoru (optimálně cca 8 let).

Literatura:

1. Bhatia S. et al.: Second primary tumors in patients with cutaneous malignant melanoma. CANCER, November 15, 1999/Volume 86/Number 10, pp. 2014-2019.
   
2. Brenner D. J. et al.: Second malignancies in prostate carcinoma patients after radiotherapy compared with surgery. CANCER, January 15, 2000 /Volume 88/ Number 2, pp. 398 - 406.
   
3. Kang Chih - Hsiung et al.: The development of bladder tumors and contralateral upper urinary tract tumors after primary transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. CANCER, October 1 5, 2003 /Volume 98/ Number 8, pp. 1620 - 1626.
   
4. Klener P. a kol.: Klinická onkologie. GALÉN 2002, (s. 435 - 436, 443 - 444, 452 - 453).
   
5. Levi F. et al.: Multiple primary cancers to indicate associations between smoking and cancer incidence: Vaud and NeuchCtel, Switzerland, 1974- 1994. Int. J. Cancer: 76, pp. 913-914(1998).
   
6. Levi F. et al.: Second primary tumors after prostate carcinoma. CANCER, October 1 5, 1999 /Volume 86/ Number 8, pp.1567- 1570.
   
7. Navrátilová M. a kol.: Zhoubné nádory ledvin v souvislosti s životním stylem a pracovním prostředím. XXXI. Brněnské onkologické dny, duben 2007. Edukační sborník ISBN 978 - 9780 - 86793 - 09 - 2, s. 142.
   
8. Travis L. B. et al.: Risk of second malignant neoplasms among long - term survivors of testicular cancer. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 89, No. 19, October 1, 1997, pp.1429- 1439.
   
9. Vítova V. a kol.: Novotvary štítné žlázy u nemocných s vícečetnými malignitami. XII. Jihočeské onkologické dny 13.-15.10. 2005. Sborník přednášek, ISBN 80 - 239 - 5607 - 8, s. 65 - 68.
   
10. Vítova V. a kol.: Mnohočetné malignity s nádorem žaludku a kolorekta. XI. Jihočeské onkologické dny 14. - 16. 10. 2004. Sborník přednášek, ISBN 80 - 239 - 3557 - 7, s.79 -81.