Nádory CNS adolescentů a mladých dospělých (přehledné sdělení).

Úvod

Nádory CNS tvoří značně heterogenní skupinu onemocnění, některé typy jsou unikátní svým výlučným výskytem v dětském věku, jiné převládají u dospělých, další mají vrchol v adolescenci. Pozdní stanovení diagnózy jsou pravidelná v každém věku, avšak zejména u adolescentů a mladých dospělých (‘adolescents and young adults = AYA’) díky jejich specifickému přístupu k vlastnímu zdraví a tendenci k disimulaci.

Epidemiologie

Informace o incidenci CNS tumorů v adolescenci je omezená a je dostupná ze zahraničních registrů. Birch et al. identifikoval nádory CNS ve Velké Británii jako třetí nejčastější malignitu adolescentů po leukémiích a lymfomech. Data z amerického registru SEER svědčí pro pokles incidence v dětskému věku dominantního pilocytárního astrocytomu, meduloblastomu a PNET v průběhu adolescence, naopak incidence intrakraniálních germinálních nádorů (IGCT) v adolescenci narůstá a činí z nich klasický tumor této věkové kategorie. Incidence obvyklých tumorů dospělosti (meningeomy, astrocytomy, oligodendrogliomy) narůstá od konce adolescence dále v průběhu časné dospělosti. Glioblastom, nejčastější maligní nádor mozku dospělých, je v dětství i v AYA kategorii vzácný.

Intrakraniální maligní germinální nádory (IGCT)

Teratomy a nádory žloutkového váčku převažují u dětí, zatímco germinomy, embryonální karcinomy, choriokarcinomy a smíšené IGCT jsou častější v adolescenci a u mladých dospělých. Prepubertální IGCT mají nejčastěji cytogenetické aberace chromozomu 1, pubertální a postpubertální pak typicky isochromozóm 12p nebo 12p amplifikaci. Prognóza čistých germinomů je excelentní s OS5 více než 95%. Současné pediatrické protokoly kombinují systémovou chemoterapii s následnou fokální radioterapií s cílem redukovat pozdní následky kraniospinální radioterapie. Non-germinomy mají prognózu horší s OS5 maximálně 70%. Tyto tumory jsou často diagnostikovány na základě elevace markerů v séru a likvoru, často léčeny chemoterapií před definitivní histologickou diagnózou. Standardní přístup zahrnuje maximální chirurgickou resekci včetně tzv. 2nd look operací, kombinovanou chemoterapii režimy s cisplatinou a následnou kraniospinální radioterapii. V současné generaci pediatrických studií je testována otázka redukce ozařovaného objemu. Selektovaná prognosticky nepříznivá skupina (vysoký AFP při diagnóze, perzistující vitální tumor) je léčena vysoce-dávkovanou chemoterapií s transplantací autologní krvetvorby. Řada přežívajících pacientů má trvalé endokrinologické následky, zejména diabetes insipidus a vyžaduje kontinuální endokrinologickou péči.

Meduloblastom (MB)

MB je nejčastější maligní tumor mozku u dětí, kde tvoří 20-30% všech primárních nádorů CNS. U dospělých je raritní, reprezentuje 0,4-1% CNS tumorů. Většina případů je sporadických, vzácně se vyskytují v rámci nádorových predispozičních syndromů (Li-Fraumeni, Gorlinův syndrom). U dospělých se vzácně vyskytuje velkobuněčný a anaplastický podtyp a tumory jsou častěji lokalizovány v mozečku laterálně, vyrůstají z mozečkových tonzil. U dětí jsou prognosticky nepříznivé histologické varianty častější, klasická je středočárová lokalizace ve vermis a čtvrté mozkové komoře. V minulých letech došlo k zlepšení výsledků terapie, kdy 5 let přežívá až 80% dětí standardního rizika (lokalizovaný nádor, minimální nebo žádné reziduum, klasický nebo desmoplastický typ) a kolem 50% vysokého rizika (metastatický, velké reziduum, velkobuněčný a anaplastický podtyp). Výrazně horší mají prognózu kojenci s ohledem na nemožnost užití vyšších dávek radioterapie. Léčba dětí je založena na sekvenci radikální operace, radioterapie včetně ozáření osy (s rozdílnou dávkou pro standardní (24 Gy) a vysoké riziko (36 Gy)) a kombinované chemoterapie s alkylačními cytostatiky. U dospělých léčených pouze radioterapií je dosahováno horších léčebných výsledků, 5-ti leté přežití mezi 50-60% pro lokalizované onemocnění. V malých skupinách dospělých pacientů léčených v jednotlivých institucích pediatrickými protokoly včetně chemoterapie byly publikovány podobné výsledky jako u dětí.

Problémem je léčba relapsů, u dětí je postupováno individuálně v závislosti na předchozí terapii a typu recidivy. Část pacientů je léčena intenzivní vysoce-dávkovanou chemoterapií, tolerance i přežití jsou ovšem neuspokojivé, v kategorii AYA pak vysloveně tristní.

Meduloblastom je prototypem nádoru CNS, kde je zatím dosaženo největších pokroků v oblasti prognózování a stratifikace nemoci dle biologických markerů podobně jako u neuroblastomu. Nastupující generace protokolů bude zřejmě již rutinně užívat tyto ukazatele pro určení míry rizika konkrétního pacienta a stratifikovanou léčbu (např. Beta-katenin, MYCC a MYCN, apod.) Významným pediatrickým problémem přecházejícím do dospělosti jsou závažné pozdní následky u přežívajících (neurologické deficity, endokrinopatie /porucha růstu, ovariální a testikulární selhání, infertilita/, neurokognitivní poruchy). Incidence sekundárních malignit je 5,4 násobná proti očekávané v běžné populaci.

Gliomy

Gliomy jsou nejčastější primární nádory CNS dětí i dospělých. Avšak distribuce faktorů jako lokalizace, grade, histologie a prognóza se signifikantně liší v obou kategoriích. Základní rozdělení je na astrocytomy, oligodendrogliomy, ependymomy.

Oligodendrogliomy (ODG) jsou u dospělých časté s vrcholovou incidencí mezi 40-60 lety věku, u dětí velmi vzácné, o něco častější pak v AYA kategorii. Anaplastické nádory jsou častější u dospělých než u dětí a adolescentů. U nádorů dětí a AYA je méně pravděpodobný nález delece 1p a/nebo 19q než u dospělých. Vzhledem k raritnímu výskytu ODG nebyly realizovány u dětí formální studie čistě s pro tuto diagnózou, pacienti jsou zahrnuti do souborů nízce stupňových gliomů (LGG). Po kompletní resekci jsou pacienti v řadě případů sledováni, po inkompletním odstranění pak léčeni stejnou chemoterapií jako LGG. U dospělých byla realizována řada studií fáze II a III, většina ODG je chemosenzitivních. Efektivita kombinace prokarbazin/cyklofosfamid/vincristin je stejná jako u temozolomidu. Účinnost chemoterapie je lepší pro nádory nesoucí 1p a nebo 19q deleci. Radioterapie je rezervována pro progrese po předchozí chemoterapii.

Ependymomy jsou relativně vzácné jak u dětí, tak dospělých. Jejich distribuce v CNS je variabilní s věkem a histologickým stupněm (grade (G) I = subependymom, myxopapilární e., grade II = klasický e., grade III = anaplastický e.). Většina GI a GII ependymomů dospělých je lokalizována supratentoriálně, ale u dětí jsou především v zadní jámě. Molekulární klasifikace umožňuje odlišit nádory GI proti nádorům GII, avšak nikoliv GII proti GIII. Rozsah resekce je nejdůležitější faktor ovlivňující prognózu, kompletní resekce poskytuje EFS5 až 80%, subtotální resekce pak jen 40%. Děti s kompletně mikroskopicky odstraněnými GII supratentoriálně lokalizovanými nádory jsou dnes primárně sledovány bez radioterapie. Nekompletně resekované a anaplastické nádory je nutno adjuvantně ozářit. V dětských protokolech je zařazena pooperační chemoterapie v případě rezidua Jsou pozorovány léčebné odpovědi, které však mají zpravidla přechodné trvání, pokud není podána následná radioterapie, avšak mohou usnadnit tzv. ‘2nd look’ operaci. Celkově se s přihlédnutím k lokalizaci, stupni resekce a grade léčebné výsledky dětí, AYA ani dospělých s ependymomy neliší.

Astrocytomy představují nejpočetnější skupinu primárních nádorů mozku dětí i dospělých. Histologická klasifikace se neliší, avšak nezanedbatelná diference je v molekulárním profilu, léčbě i prognóze. Maligní gliomy (G3 = anaplastický astrocytom /AA/, G4 = glioblastom /GBM/) se u dětí i dospělých prezentují příznaky závislými především na lokalizaci, u dospělých lze na diagnózu pomýšlet již na základě typického MR obrazu, u dětí je třeba diferencovat i jiné maligní nádory supratentoriální lokalizace. U dospělých se vyskytují jak primární glioblastomy (de novo), tak sekundární GBM s mutací p53 vzniklé progresí z nízce stupňových. Každá skupina má svůj unikátní molekulárně biologický profil, ale léčba a velmi špatná prognóza se neliší. Prakticky všichni dospělí pacienti umírají v průběhu 1 roku od diagnózy. Molekulární profil dětských GBM se liší, pouze vzácně jsou nalézány mutace EGFR. U menších dětí jsou raritní sekundární GBM, dominují primární. Sekundární GBM můžeme nalézt zpravidla až v AYA kategorii. Prognóza pediatrických GBM není signifikantně lepší proti dospělým. Specifickou zcela infaustní kategorii pak představují inoperabilní difúzní maligní gliomy mozkového kmene dětí s mediánem do progrese 9 měsíců. Prognostickou výjimkou jsou supratentoriální GBM u dětí mladších 3 let, jedná se o přísně selektovanou kategorii, kde je dosahováno kombinací radikální resekce a intenzivní kombinované chemoterapie i bez ozáření dlouhodobého přežívání u 20-30% dětí. U ostatních dětí se neliší léčebný standard od dospělých: po resekci následuje konkomitantní chemoradioterapie s temozolomidem a poté bloková chemoterapie temozolomidem samostatně nebo v kombinaci. U dětí s relapsem GBM je signifikantně menší odpověď na temozolomid než u dospělých. Proto je postupováno individuálně, část dětí s minimální zbytkovou nemocí po nové resekci je léčena vysoce-dávkovanou chemoterapií, u ostatních jsou užívány experimentální postupy.

Gliomy nízkého stupně malignity (LGG) jsou sice histologicky identické, avšak u dětí mají jiné biologické chování než u dospělých. Radikálně neoperovatelné pediatrické LGG odpovídají na rozdíl od dospělých dobře na chemoterapii kombinací VCR/karboplatina nebo TPCV (thioguanin, prokarbazin, cyklofosfamid, VCR). Tento jev je pozorován i u AYA s LGG. Dlouhodobé přežití ve smyslu OS pediatrických i AYA LGG je excelentní, s ohledem na pozdní následky je při progresích používána chemoterapie 2. i 3. linie a radioterapie je proto rezervována jako metoda poslední volby. Převládajícím typem dětí je juvenilní pilocytární astrocytom grade I (s absencí mutace p53) a není pozorována postupná malignizace jako u nádorů grade II dospělých. Pediatrické LGG mají zřejmě jiný molekulární profil, často je nalézána mutace BRAF.

Vlastní soubor

Na Klinice dětské onkologie v Brně jsme v období 1998-2010 ošetřili 370 pacientů s primárním či sekundárním nádorem CNS, z toho bylo 60 jedinců ve věkové kategorii 15 let a více při stanovení diagnózy (AYA). Pacienty AYA jsem léčili pediatrickými protokoly pro příslušnou diagnózu a rizikovou skupinu. Rozložení jednotlivých kategorií bylo následující: LGG 55%, meduloblastom/PNET 17%, ependymom 13%, HGG 7%, ostatní 8%. Léčebné výsledky: přežití LGG je excelentní s celkovým OS v době prezentace 100%, u ependymomů je OS 100%. V kategorii meduloblastom/PNET přežívá 30% pacientů, u HGG přežívá 20% pacientů (1 adolescent s AA). Výsledky jsou u maligních tumorů proti mladším dětem léčeným stejnými pediatrickými protokoly (zejména ve skupině meduloblastom/PNET) inferiorní. Dalším hlavním rysem je horší tolerance pediatrických protokolů s vyšší zejména hematologickou ale i orgánovou toxicitou.

Literatura:

1. Kleihues P, Cavanee WK. Pathology and genetics of tumors of the nervous system. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC) Press 2007.
2. Schutz J, Kaatsch P. Epidemiology of pediatric tumors of the central nervous system. Expert Rev Neurotherapeutics 2002; 2:
   469-479.
3. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. The WHO 2007 classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuroptahol 2007; 114: 97-109.
4. Casey BJ, Jones RM, Hare TA. The adolescent brain. Ann N Y Acad Sci 2008; 1124: 111-126.
5. Birch JM, Alston RD, Quinn M, et al. Incidence of malignant disease by morphological type, in young persons aged 12-24 years in England, 1979-1997. Eur J Cancer 2003; 39: 2622-2631.
6. Arora RS, Alston RD, Eden TO, et al. Age-incidence patterns of primary CNS tumors in children, adolescents, and adults in
   England. Neuro Oncol 2009; 2011: 403-413.
7. Schneider DT, Calaminus G, Koch S, et al. Epidemiologic analysis of 1,442 children and adolescents registered in the German germ cell tumor protocols. Pediatr Blood Cancer 2004; 42: 169-175.
8. Spreafico F, Massimino M, Gandola L, et al. Survival of adults treated for medlloblastoma using paediatric protocols. Eur
   J Cancer 2005; 41: 1304-1310.
9. Lai R. Survival of patients with adult medulloblastoma: A population-based study. Cancer 2008; 112: 1568-1574.
10. Tabori U, Sung L, Hukin J, et al. Distinctive clinical course and pattern of relapse in adolescents with medulloblastoma. Int
    J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64:402-407.
11. Krieger PA, Okada Y, Simon S, et al. Losses of chromosomes 1p and 19q are rare in pediatric oligodendroglioma. Acta Neuropathol 2005; 109: 387-392.
12. Moreno L, Bautista FJ, Zacharoulis S. Outcome of teenagers and young adults with ependymoma: The Royal Marsden experience. Childs Nerv Syst 2009; 25: 1047-1052.
13. Heath JA, Turner CD, Poussaint TY, et al. Chemotherapy for progressive low-grade gliomas in children older than ten years: The Dana-Farber experience. Pediatr Hematol Oncol 2003; 20: 497-504.
14. Kieran MW, Walker D, Frappaz D, Prados M. Brain Tumors: From Childhood Through Adolescence Into Adulthood. J Clin
    Oncol 2010; 28(32): 4783-4789.