Nádorové markery SCC a CYFRA 21-1 v terapii karcinomu čípku

Uvedené nádorové markery v séru jsme vyšetřovali pro monitorování efektu terapie a případného návratu choroby a hodnotili jsme jejich validitu, senzitivitu, specifičnost a další parametry.
U 120 nemocných léčených pro diagnózu karcinom čípku stadium IIB – IIIB v MOÚ byly vyšetřovány sérové nádorové markery SCC, CYFRA 21-1, CEA, vzácně TPS během sledování průběhu choroby. CEA a CYFRA 21-1 byly stanovovány chemoluminiscenční imunoanalýzou (ECLIA, Elecsys 2010, Roche), SCC enzymovou imunoanalýzou na mikročásticích (MEIA, IMX, Abbott). TPS bylo analyzováno enzymoimunoanalyticky (EIA, Cobas Core, IDL Biotech AB). Byla hodnocena senzitivita, specificita, pozitivní a negativní predikční hodnota pro jednotlivé markery. Vzhledem k terapii byl soubor rozdělen do 2 skupin, vždy po 60 nemocných, které byly léčeny jen radioterapií (první skupina) versus konkomitantní chemoterapií (Taxol a Cisplatina) s radioterapií (druhá skupina). Nádorové markery byly stanoveny vždy před zahájením terapie a po jejím skončení.


Pro hodnocení nádorových markerů byly vytvořeny ROC křivky (Obr 1) zobrazující závislost senzitivity a falešné pozitivity (1-specificita) a plochu pod křivkou (AUC). Relativní riziko (RR), které vyjadřuje poměr pravděpodobnosti návratu choroby při zvýšené hodnotě markeru proti normální hodnotě markeru spolu s dalšími parametry pro SCC a CYFRA 21-1 udává Tab 1.



Výsledky
Senzitivita pro SCC při 90% specificitě při progresi ve skupině nemocných dále léčených jen radioterapií (RT) byla 51,7%
(31/60). Po skončení terapie trvale zvýšená hodnota tohoto markeru potvrzovala neúspěch terapie u 12 nemocných (v 16 případech nebylo dosaženo CR), zatímco pokles hodnoty SCC po terapii u 19 nemocných koreloval s delším bezprogresovým přežíváním. Cyfra 21-1 byla před terapií zvýšena u 21 nemocných (35% senzitivita), po terapii však nebyla zvýšena u žádné z nemocných, kde nebylo dosaženo efektu. Ve skupině léčených konkomitantní chemoradioterapií (CHRT) byla senzitivita SCC 62% před terapií (37/60) při 90% specificitě. Po skončení terapie přetrvávala vysoká hodnota tohoto markeru u 4 nemocných a predikovala tak neúspěch terapie. CR nebylo dosaženo celkem u 8 nemocných této skupiny. CYFRA 21-1 před terapií byla zvýšena jen u 15 nemocných (25% senzitivita). Po terapii byla zvýšena jen u 1 nemocné z 8, kde nebylo dosaženo efektu.

Diskuse
Incidence nádorů čípku se udává 20 na 100 000 žen ročně s maximálním výskytem u žen mezi 45. až 59. Rokem (Geryk E.,
2000). Asi 90% těchto nádorů tvoří epidermoidní neboli skvamózní či spinocelulární karcinomy, pro které je typická produkce markeru SCC (asi u 55 až 60% nemocných), která koreluje se stadiem onemocnění. Bývá popisováno zvýšení v 10% u karcinomů in situ a až více než v 80% u III. a IV. klinického stadia. SCC je glykoprotein, patřící mezi serin-proteinázové inhibitory („serpin family“). Biologická funkce tohoto markeru ani jeho metabolismus nejsou známy, předpokládá se funkce při diferenciaci epidermoidních struktur. Falešná pozitivita bývá referována v graviditě, u generalizovaného ekzému či lupénky, pemfigu, u zánětů plic, ledvin, jater i benigních gynekologických afekcí, např. ovariálních cyst i u mastopatií. Také dialyzovaní nemocní mívají vyš-
ší hodnoty. Po úspěšném chirurgickém zákroku se mají hodnoty SCC normalizovat u všech nemocných do 120 hod., protože biologický poločas tohoto markeru je uváděn 20 min. Po aktinoterapii v dávce 60 Gy se hodnoty normalizují u 90% nemocných. Zvýšená hladina SCC po terapii je spojena s horším přežíváním (Bonfrer JM,1997). Při návratu choroby bývá SCC u 70% žen prvním parametrem upozorň ujícím na progresi. Celková senzitivita pro progresi je udávána až 90%. Jako další vhodný marker pro tento typ karcinomu bývá doporučována CYFRA 21-1 (Cytokeratinový fragment), jejíž senzitivita by měla být podobná (Meier W, 1997). Stanovení má výraznější orgánovou specificitu než cytokeratinové markery TPA neboTPS, pravděpodobně v důsledku detekce cytokeratinu jednoho typu. Zvýšené hodnoty v séru markeru CYFRA 21-1byly nalezeny u nemaligních onemocnění typu chronického renálního selhání, u některých poruch jater a GIT (cirhóza, ne však hepatitida nebo pankreatitida). Rovněž u určitého procenta nemaligních onemocnění plic (astma, tuberkulóza, akutní infekce) mohou být koncentrace CYFRA 21-1 v séru zvýšeny. Možným dalším doplň ujícím markerem u epidermoidních karcinomů (senzitivita asi 32%) a hlavním markerem při adenokarcinomech cervixu je CEA. Kaušitz (1999) uvádí až 70% senzitivitu pro tuto diagnózu.
Terapie karcinomu čípku zahrnuje operativní řešení, radioterapii i chemoterapii, případně jejich, vše se řídí podle klinického stadia choroby (Klener P, 1996). Randomizované studie prokazují lepší celkového přežití u nemocných se současně podávanou chemoterapií během radioterapie. Indikací jsou nádory klinického stadia IIB – IIIB, objemné tumory s pozitivními uzlinami u nemocných v dobré kondici s renálními funkcemi v normě (Rose P. G., 2000). Standardní je týdenní podávání platiny v dávce 30-40 mg/m2 po celou dobu radioterapie. Druhou možností je podání taxanů (např. Taxol 50 mg/m2 1x týdně při radioterapii (Šlampa P., 2000).
Cílem naší studie bylo posoudit senzitivitu (odrážející správnou pozitivitu) při 90% specificitě, která vyjadřuje správnou negativitu markeru pro sledované parametry. K tomuto vyhodnocení je nezbytná spolupráce ošetřujících lékařů, kteří musí udat klinický stav nemocného (remise či progrese onemocnění), aby bylo možno hodnotit správnou a falešnou pozitivitu i negativitu. Jak uvádí TAB 1 na základě parametrů senzitivity, AUC, RR a dalších, nejvalidnějším markerem této choroby jsme prokázali marker SCC, podobně jak uvádí Doporučení EGTM (Evropské pracovní skupiny pro nádorové markery) z r. 1999, kde je také uveden lead time pro SCC vzhledem k návratu choroby 2-6 měsíců. Při sledování efektu terapie v uvedené studii se také lépe osvědčil SCC. Pras E. (2002) uvádí výsledky sledování markerů SCC a CYFRA 21-1 ve své studii 114 nemocných stadia IB – IV léčených podobným způsobem jako v naší studii. Senzitivitu pro SCC získali 60% a pro CYFRA 21-1 = 46%. Zvýšené hodnoty markerů po skončení terapie indikovaly residuální tumor pro SCC s 92% pravděpodobností, pro marker CYFRA 21-1 se 70% pravdě podobností. T. Ohno (2003) hodnotil SCC jako prediktor odpově di k radioterapii karcinomu č ípku u 63 nemocných. U nemocných, kde při progresi byla hodnota SCC 5-30 ng/ml (senzitivita SCC v souboru byla 74,6%), tam při dosažené kompletní remisi poklesla hodnota SCC o více než 70% po 4 týdnech terapie. Bylo tak možno podle dynamiky SCC během terapie dobře odlišit responderky od málo reagujících nemocných. Výhodou je krátký biologický poločas tohoto markeru. Proto již 1-2 dny po dosažení kompletní remise dochází k jeho normalizaci v krvi. TPS a CEA pro malý počet indikovaných vyšetření nebylo možno statisticky věrohodně zhodnotit.

Závěr
Naše studie potvrdila, že nejvalidnějším markerem této choroby je SCC. Celková senzitivita pro uvedený soubor nemocných před zahájením terapie byla 56,6% (68/120), tedy o něco lepší než jsme pro diagnózu karcinomu čípku získali během dlouhodobého sledování senzitivity SCC na našem pracovišti (Tab. 1). Marker CYFRA 21-1 prokázal horší celkovou senzitivitu – jen 30%ní (36/120). Také pro monitorování efektu terapie je SCC vhodnější.

Literatura

1. 
   
2. Geryk E. Kolcová V., Žáček V.: Trendy počtů onkologicky nemocných v České Republice, 2000, 40 – 41.
   
3. Bonfrer JM, Gaarenstroom KN, Korse CM, Van Bunningen BN, Kenemans P.: Cyfra 21-1 in monitoring cervical cancer:
   a comparison with tissue polypeptide antigen and squamous cell carcinoma antigen.:Anticancer Res. 1997 May-Jun; 17(3C):
   2329-34
   
4. Meier W, Stieber 1993, Hasholzner U, Baumgartner L, Fateh-Moghadam A.: Prognostic significance og sqamous cell carcinoma /SCC) antigen in primary advanced and recurrent cervical carcinoma. Anticancer Res. 1977,17(4B):2959-62
   
5. Kaušitz J.: Radioimunoanalýza v onkologii, LF UK Plzeň , 1999, 116 – 119
   
6. Klener P.: Protinádorová chemoterapie, Galén, Praha, 1996, 533-534
   
7. Rose P. G.: Chemoradiotherapy. The New Standard Care for Invasive Cervical Cancer, Drugs 6, 2000, 1239 – 1244
   
8. Šlampa P.: Konkomitantní radiochemoterapie solidních nádorů, KAP CZ, Brno, 2000, 67
   
9. European Group on Tumour Markers (EGTM), Anticancer Research, 1999, 19: 2785-2820
   
10. Pras E., Willemse PH, Canrinus AA, Bruijn HW, ten Hoor KA et al.: Serum squamous cell carcinoma antigen and CYFRA 21-1 in cervical cancer treatment, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 202,1,52, 23-32
    
11. Ohno T., Nakayama Y., Nakamoto S., Kato S., Imai R. et al.: Measurement of Serum Squamous Cell Carcinoma Antigen
    Levels as a Predictor of Radiation Response in Patients with Carcinoma of the Uterine Cervix, Cancer 2003, 97/12, 3114-3120
    

Práce byla provedena s podporou Vědecko-výzkumného záměru MZ 00020980501.