N-(amino) propeptid prokolagenu 1 (P1NP) a kostní metastázy karcinomu prsu

Úvod
Kostní markery, zejména P1NP (prokolagen typu 1 N terminální propeptid) a beta-CRS (ß-Cross Laps), jsou doporučovány k hodnocení efektu terapie kostních metastáz podle doporučení Institutu pro Clinical Laboratory Standards (NCCLS, www.nccls.org 1).

Cíl práce
Cílem naší práce bylo vyhodnocení souboru nemocných karcinomem prsu bez kostního rozsevu proti souboru s kostními metastázami vzhledem k hodnotě P1NP, srovnání s hodnotami scintigrafie provedené v intervalu do l měsíce od vyšetření kostního markeru a zhodnocení hladiny P1NP vzhledem k terapii bifosfonáty (Bonefos, Fosamax), případně po radioterapii a chemoterapii vše vzhledem k udávanému poklesu hladin P1NP, případně jiných kostních markerů při posuzování efektu terapie.
Současně jsme vzhledem k terapii vyšetřovali také dynamiku nádorových markerů CA 15-3 a CEA.

Pacienti a metody
P1NP a současně nádorové markery CEA a CA15-3 byly stanoveny v souboru 83 pacientek průměrného věku 63 (40-86) let léčených pro karcinom prsu v MOÚ Brno (celkem186 vzorků krve). Některé z nemocných s prokázaným kostním rozsevem (N=22) byly vyšetřovány opakovaně vzhledem ke sledování efektu terapie v intervalu přibližně 3 a 6 měsíců od zahájení terapie.
P1NP a CEA bylo vyšetřováno na imunoanalyzátoru Elecsys ROCHE, CA 15-3 metodou MEIA na přístroji Axsym fy Abbott.
Byly hodnoceny parametry validity (senzitivita, pozitivní a negativní prediktivní hodnota, specifičnost a relativní riziko) při referenční hodnotě 74 ug/l i ROC křivka, plocha pod křivkou (AUC). Bylo prováděno určování optimální referenční hodnoty bodové odhady parametrů validity byly doprovázeny výpočtem 95 % konfidenčních intervalů.

Výsledky
V souboru 83 pacientek byly kostní metastázy prokázány u 18 z nich, u dalších 24 byl suspektní nález na scintigrafii kostí, 4 z těchto nemocných, u kterých byl později kostní rozsev potvrzen, byly také zahrnuty do dalšího monitorování.
U nemocných s pouze suspektním nálezem na scintigrafii byly hodnoty P1NP lehce nad referenční hodnotou jen v polovině případů.
Při referenční hodnotě P1NP 74ug/l jsme při specifičnosti 90,4 %, 95 % CI (84,5 %, 96,4 %) prokazovali přítomnost kostního rozsevu při senzitivitě 46,4%, 95 % CI (33,4 %, 59,5 %), PV+:74,3, PV:73,9 a RR:2,85, AUC 0,75912.
Nemocné s kostními metastázami (22) byly dále opakovaně vyšetřovány vzhledem k efektu terapie bisfosfonáty (Bonefos dle protokolu). U 10 z nich nedošlo po 6 měsících k efektu terapie, nález progredoval a také u poloviny z nich došlo ke zvýšení hodnoty P1NP i při terapii. U 12 nemocných naopak došlo ke stabilizaci či parciální remisi a hladina P1NP klesala. Soubor monitorovaných nemocných při terapii je však nutno zvětšit pro kvalitní statistické vyhodnocení.
Nádorové markery CEA a CA 15-3 progresi choroby odrážely při 90% specifičnosti se senzitivitou 48 % respektive 75 % při pozitivní prediktivní hodnotě PV+:90, resp. 89 %.

Diskuze
Remodelace skeletu je spojena s odbouráváním kostní hmoty, která je více než z 90 % (organické hmoty) tvořena kolagenem typu I. Kolagen 1 je odvozen z prokolagenu typu 1, který je syntetizován fibroblasty a osteoblasty. Prokolagen 1 obsahuje jak N-(amino) tak i C-(karboxy) terminální části molekuly. Tyto propeptidy jsou vytvořeny působením specifických proteináz během přeměny prokolagenu v kolagen, který je následně začleněn do kostní hmoty. Při těchto procesech se malé peptidové fragmenty nacházejí jednak v moči, ale v určitém množství se dostávají také do krevního řečiště.
N-(amino) propeptid P1NP (prokolagen typu 1 N terminální propeptid) je specifický indikátor depositu kolagenu 1. Proto je definován jako marker novotvorby kostí. Během tvorby kolagenu 1 je P1NP uvolňován do intracelulárního prostředí a následně do krevního oběhu. P1NP je tvořen jako trimer vzhledem k tomu, že i prekurzor-prokolagenje rovněž trimerem, avšak je velmi rychle štěpen na monomery v důsledku degradačních procesů.
U žen léčených pro osteoporózu je očekáván při dobrém efektu terapie nejméně 40% pokles P1NP po 6 měsících léčení (2).
U pacientek s karcinomem prsu byly hodnoty P1NP v séru po operaci (3) i po chemoterapii (4) shledány negativním prognotickým parametrem vzhledem k přežívání.
Onkologové v terapii žen s karcinomem prsu vzhledem k posouzení kostního metabolismu potřebují více informací, které doporučuje vhodný algoritmus vyšetřování a terapie (5) u těchto nemocných. Také nádorové markery bývají považované za vhodné parametry u kostního rozsevu nádorového onemocnění (6).Terapie bisfosfonáty představuje profit pro tyto nemocné, i když se jedná jen o podpůrnou a život neprodlužující terapii (7). Radioterapie může dlouhodobým zvýšením metabolismu kolagenu typu 1 ovlivnit také hladiny kostních markerů, zejména beta-CRS (8).
Skutečnost, že normalizace biochemických markerů kostní formace koreluje s klinickým benefitem terapie u pacientek s metastatickou formou rakoviny prsu, prokazují ve své práci také další autoři (9, 10, 11).
Lepší výsledky než u karcinomu prsu při detekci a sledování terapie kostních metastáz je popisováno u karcinomu prostaty, zřejmě s převažujícími osteolytickými metastázami kostí. P1NP byl také doporučen pro karcinom prostaty k detekci kostních metastáz na posledním kongresu ISOBM řadou odborníků. Pro detekci nových kostních metastáz pro karcinom prsu není sensitivita P1NP dost vysoká, doporučuje se však pro sledování efektu terapie. Výhodou proti scintigrafii je možnost častějšího vyšetření.

Literatura:

1. http://www.nccls.org
2. Delmas P. D.: Pathogenesis of postmenopausal bone loss. Therapeutic implications Rev Med Interne. 2000 Dec;21 Suppl 4:474.
3. Jukkola A., Bloigu R., Holli K., Joensuu H., Valavaara R., Risteli J., Blanco G.: Postoperative PINP in serum reflects metastatic potential and poor survival in node-positive breast cancer. Res. 2001 Jul-Aug; 21(4B):2873-6.
4. Jensen B. V., Johansen J. S., Skovsgaard T., Brandt J., Teisner B.: Extracellular matrix building marked by the N-terminal propeptide of procollagen type I reflect aggressiveness of recurrent breast cancer. Int J Cancer. 2002 Apr 1; 98(4):582-9.
5. Hillner B. E., Ingle J. N., Chlebowski R. T., Gralow J., Yee G. C., Janjan N. A., Cauley J. A., Blumenstein B. A., Albain K. S., Lipton A., Brown S.: American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4042-57.
6. Oremek G. M., Weis A., Sapoutzis N., Sauer-Eppel H.: Diagnostic value of bone and tumour markers in patients with malignant diseases./ Anticancer Res. 2003 Mar-Apr; 23(2A):987-90.
7. Clamp A., Danson S., Nguyen H., Cole D., Clemons M.: Assessment of therapeutic response in patients with metastatic bone disease. Lancet Oncol. 2004 Oct;5(10):607-16.
8. Sassi M., Jukkola A., Riekki R., Hoyhtya M., Risteli L., Oikarinen A., Risteli J.: Type I collagen turnover and cross-linking are increased in irradiated skin of breast cancer patients. Radiother Oncol. 2001 Mar; 58(3):317-23.
9. Delmas P. D., Hardy P., Garnero P., Dain M.: Monitoring individual response to hormone replacement therapy with bone markers. / Bone. 2000 Jun; 26(6):553-60. Comment in: Bone. 2000 Jun; 26(6):551-2.
10. Luftner D., Richter A., Geppert R., Wernecke K. D., Possinger K.: Normalisation of biochemical markers of bone formation correlates with clinical benefit from therapy in metastatic breast cancer Anticancer Res. 2003 Mar-Apr;23(2A):1017-26.
11. Lipton A., Costa L., Ali S., Demers L.: Use of markers of bone turnover for monitoring bone metastases and the response to therapy. Semin Oncol. 2001 Aug; 28(4 Suppl 11):54-9.

Práce byla provedena s podporou Vědecko výzkumného záměru MZ00020980501 -5.