Mutace genu KRAS – klinické konsekvence u nádorových onemocnění

Obrázek 1. Kaplan-Meierovy křivky přežití – doba do progrese onemocnění (TTP) v závislosti na stavu S-HER-2 ECD v době mezi 90. a 130. dnem léčby trastuzumabem. Hodnoty S-HER-2 ECD jsou uvedeny v µg/l


Gen KRAS (Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma virus oncogene homolog) je onkogen, který kóduje malý protein s GTP-ázovou aktivitou, jenž se podílí na intracelulární signalizaci, pojmenovaný KRAS. Tento protein se účastní regulace buněčného dělení tím, že přenáší zevní impulzy z receptorů cytoplazmatické membrány do jádra. Od roku 1982, kdy byl gen KRAS objeven, byla publikována řada prací zabývajících se na molekulární úrovni konsekvencemi jeho mutace v nádorových buňkách. Bylo prokázáno, že aktivační mutace genu KRAS znemožňují hydrolýzu GTP na GDP a přechod aktivní formy KRAS proteinu na neaktivní. Mutovaný protein proto není schopen hydrolýzy GTP a zůstává konstitutivně aktivní bez ohledu na aktivační nebo deaktivační signály přicházející z membránových receptorů hierarchicky postavených nad genem KRAS. Typickým příkladem receptoru fyziologicky aktivujícího gen KRAS je receptor pro epidermální růstový faktor EGFR1, jehož terapeutická inhibice se v poslední době využívá u celé řady epiteliálních nádorových onemocnění. Tyto nádory vykazují abnormální aktivaci EGFR1 genu. Klinicky nejčasněji používané inhibitory jsou monoklonální protilátky (cetuximab a panitumumab) nebo nízkomolekulární inhibitory tyrozinkinázové domény EGFR1 (erlotinib, gefitinib a lapatinib). V souladu s molekulárními poznatky se ukazuje, že pacienti s nádory nesoucími mutace genu KRAS mají jednak horší prognózu a také minimální odpověď na EGFR1 inhibitory. Z těchto důvodů se stalo vyšetření mutací genu KRAS součástí diagnosticko-léčebného algoritmu, prozatím u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených cetuxiambem nebo panitumumabem. V svém sdělení budeme demonstrovat různé metodické přístupy k vyšetření mutací genu KRAS a srovnávat jejich sensitivitu, specificitu a klinickou relevanci.

Práce na tomto projektu je podpořena z grantů MSMT 6198959216, MPO 1H-PK/45 a LC07017.