Možnosti nákladné pneumoonkologické léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) v první linii dle morfologické a molekulárně genetické diagnostiky v České republice.

   Úvod

   Současná diagnostika nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) se nemůže opírat pouze o určení, že se jedná o NSCLC bez bližší specifikace. Nutná je přesná morfologická klasifikace NSCLC a zařazení do jednotlivých podtypů (adenokarcinom, velkobuněčný karcinom, spinocelulární karcinom…) a nutné je i genetické testování. V případě přesného stanovení morfologické a molekulárně genetické diagnózy je možno podat nemocným s NSCLC ihned po stanovení diagnózy preparáty, jejichž účinnost při splnění určitých kritérií dává předpoklad delšího přežití ^[1]. Jedná se o léky ze skupiny cytostatik i o léky biologicky cílené léčby. V našem sdělení se budeme soustředit na preparáty, které mají v České republice stanovenou úhradu pro léčbu v první linii NSCLC. Jsou to bevacizumab, pemetrexed a gefitinib.

   Bevacizumab (Avastin) je preparát, který byl jako první v České republice registrován pro léčbu nemocných s NSCLC v 1. linii dle morfologické diagnózy. Jedná se o zástupce biologicky cílené léčby, monoklonální protilátku, která blokuje receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR). V klinických studiích byla prokázána účinnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC již v první linii v kombinaci s konvenční chemoterapií. V České republice je tento preparát k dispozici pro léčbu NSCLC od 1.3.2010 a to pro nemocné s adenokarcinomem ^[2].

   Pemetrexed (Alimta) patří mezi cytostatika. Jedná se o antifolát působící najednou na více enzymatických cílů („multitargeted antifolate“), který inhibuje syntézu jak purinů tak pyrimidinů. Pemetrexed demonstroval svoji účinnost v monoterapii u pokročilého NSCLC, a to jak v léčbě první, tak druhé linie. Přípravek Alimta (pemetrexed) je od roku 2008 v České republice registrován a kategorizován pro podávání v centrech pro léčbu 2. linie NSCLC a v kombinaci s platinovým derivátem pro léčbu neresekabilního maligního pleurálního mezoteliomu bez předchozí chemoterapie. Od 1. 10. 2010 je pemetrexed (Alimta) v ČR registrován a kategorizován i pro 1. linii léčby a to pro nemocné s adenokarcinomem a velkobuněčným karcinomem ^[3].

   Gefitinib (Iressa) je další možností biologicky cílené léčby pro léčbu nemocných s NSCLC v 1. linii. Jedná se inhibitor tyrozinkinázy EGFR (receptoru epidermálního růstového faktoru). V České republice je od konce února 2011 stanovena úhrada pro léčbu v l. linii. Před podáním je nutný průkaz přítomnosti mutace genu pro EGFR. Pro toto molekulárně genetické vyšetření se využívá DNA získaná z nádorových buněk. Celá řada klinických studií ukazuje jasně, že jenom menšina nemalobuněčných karcinomů plic vykazuje přítomnost aktivační mutace EGFR. Zastoupení této mutace se liší mezi jednotlivými nádorovými subtypy. Nejčastější je u adenokarcinomu, ale v menším procentu případů se vyskytuje i u spinocelulárního a velkobuněčného karcinomu. Zásadním problémem při vyšetřování aktivačních mutací je velmi malé množství nádorové tkáně. Proto je velmi potřebné stanovit jednotný a přesný sled jednotlivých diagnostických kroků tak, aby se nákladná léčba dostala k indikovaným nemocným s NSCLC ^[4].

   V 1 linii léčby NSCLC byla dle doporučení České onkologické společnosti zahrnuta i léčba erlotinibem (Tarcevou) u nemocných, kteří z objektivních důvodů nemohli podstoupit léčbu konvenční chemoterapií. Pro tuto indikaci však není dosud stanovena úhrada. Erlotinib je také inhibitor tyrozinkinázy EGFR ^[5].

   Soubor nemocných

   V pneumoonkologických centrech bylo v 1. linii léčby NSCLC výše uvedenými preparáty od roku 2005 léčeno 589 nemocných, od kterých jsou k dispozici potřebné údaje v registru TULUNG. Do tohoto počtu je zahrnuta i léčba erlotinibem. Pro analýzu byli vybráni ti nemocní, kteří splňují následující podmínky: Mají uvedenu léčbu pemetrexedem, bevacizumabem, gefitinibem či erlotinibem v 1. linii léčby a mají korektně vyplněny tyto parametry: Pohlaví, datum narození, kouření, histologický a/nebo cytologický typ primárního nádoru, PS v době zahájení léčby, datum zahájení léčby.

   Výsledky

   Nejčetněji nasazeným preparátem v I. linii do 31. 12. 2011 je erlotinib, celkem u 329 pacientů. V roce 2011 byl ale indikován do 1. linie pouze u 58 nemocných. Druhým nejčetněji nasazeným preparátem je pemetrexed, celkem u 180 pacientů. Celkem 53 pacientů má záznam o léčbě bevacizumabem v I. linii, z nichž 44 pacientů má záznam o léčbě v kombinaci s chemoterapií (nejčastěji jsou to karboplatina + paklitaxel – 21 pacientů a cisplatina + gemcitabin – 8 pacientů). Kumulativní počty léčených jsou dobře znázorněny na následujícím obrázku (Obrázek č. 1).

   Obrázek č. 1 Kumulativní počty pacientů dle data zahájení

   Tabulka číslo 1 velmi dobře znázorňuje zastoupení mužů a žen. Nejčastěji používaným preparátem u žen je pemetrexed a u mužů bevacizumab.

   Tabulka č. 1

   Pokud se týká věku, tak nejstarší nemocní byli ti, kterým byl podáván erlotinib a nejmladší ti, kterým byl podáván bevacizumab (tab. č. 2).

   Tabulka č. 2

   Morfologická diagnóza nemocných léčených jednotlivými preparáty je patrná z tabulky číslo 3. U nemocných léčených pemetrexedem (88,9 %), bevacizumabem (90,6 %) a gefitinibem (81,5 %) převládal adenokarcinom. U nemocných léčených erlotinibem byl zastoupen pouze u 57,8% pacientů.

   Tabulka č. 3

   U všech 27 nemocných, kteří byli léčeni gefitinibem byla prokázána aktivační mutace EGFR. Ta ale byla prokázána i u 3,3 % nemocných léčených erlotinibem a u 3,9 % léčených pemetrexedem (tab. č. 4).

   Tabulka č. 4

   Nejlepší stav výkonnosti byl u nemocných léčených bevacizumabem. (tab. č. 5)

   Tabulka č. 5

   V tabulce č. 6 je znázorněn kuřácký návyk. Mezi nemocnými léčenými gefitinibem převládali nekuřáci a bývalí kuřáci. Nejvíce kuřáků bylo mezi pacienty, kteří dostávali pemetrexed a bevacizumab.

   Tabulka č. 6

   Závěr

   Na stručném shrnutí léčby NSCLC v 1. linii preparáty, jejichž podání je vázáno na přesnou morfologickou a genetickou diagnostiku, lze demonstrovat úskalí této nákladné léčby. V podstatě bez problémů je v první linii zahajován léčba pemetrexedem, protože stačí přesná morfologická diagnóza a lék patří mezi „centrové léky“, tedy hrazené mimo paušál. Složitější je situace u bavacizumabu, protože i když je stanovena přesná diagnóza adenokarcinomu, léčbu je hrazena z paušálu pracoviště, což činí podání méně dostupným. Limitujícím v případě gefitinibu je i při dostupnosti molekulárně genetických vyšetření především zisk kvalitního bioptického vzorku a nízká frekvence mutací u bílé rasy. Aby nedocházelo ke zbytečným časovým prodlevám před zahájením léčby, je zapotřebí součinnost pneumologů ambulantní specialistů, pneumologů-bronchologů, pneumologů – pneumoonkologů s patology a molekulárními genetiky.

   Literatura:

1.  Sculier J Pand Moro-Sibilot D. First-and second-line therapy for advanced nonsmall cell lung cancer, Eur Respir J 2009; 33:915-930

2.  Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P et al. Randomized, double-blind multicentre Phase III study of bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naïve patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): BO17704. J. Clin. Oncol. 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 25(18S) (2007) (Abstract LBA7514).

3.  Scagliotti G. V. Park K. Patil S. Rolski J. Goksel T. Martins R. Gans S. J. M. Visseren-Grul C. Peterson. Survival without toxicity for cisplatin plus pemetrexed versus cisplatin plus gemcitabine in chemonaive patients with advanced non-small cell lung cancer: A risk-benefit analysis of a large phase III study. European Journal of Cancer. 45(13), (pp 2298-2303), 2009.

4.  Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. Phase III, randomised, open/label, first-line study of gefitinib vs carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-slee lung cancer (IPASS). Ann Oncol 2008; 19, suppl. 8, LBA2.

5.  Skřičková J, Pešek M, Zatloukal P, Kolek V, Koubková L, Salajka F, Štícha M, Tomíšková M, Kadlec B. Erlotinib in patients with advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC): Results on 973 patients from Tarceva Register of Czech Republic. Journal of Thoracic Oncology 2010; 5, suppl. 1: S88-S89

Poděkování

Poděkování patří všem patologům a molekulárním genetikům pneumoonkologicých center, bez jejichž práce by nebyla nemocným přístupná léčba vázaná na přesnou morfologickou a molekulárně – genetickou diagnózu.