Možnosti léčby metastazujícího karcinomu prsu po selhání trastuzumabu.

Karcinom prsu je modelovým příkladem překotného rozvoje vědeckých poznatků počínaje molekulární diagnostikou a cílenou terapií na molekulární úrovni konče. Ve vyspělých zemích včetně České Republiky byl zaznamenán pokles mortality, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Na poklesu se podílí více faktorů, z nichž nejdůležitější je časný záchyt, dále účinnější eliminace reziduální choroby a účinnější léčba metastazujícího onemocnění. Při správném využití nových léků v adjuvantní chemoterapii (taxany), hormonální léčbě (selektivní inhibitory aromatáz) a cílené biologické léčbě (trastuzumab) je časné stadium karcinomu prsu potenciálně kurabilní. Pokročilé onemocnění je označováno ne zcela správně jako inkurabilní. Při využití kombinované multimodalitní léčby je možné dosáhnout u vybraných skupin nemocných déletrvajícího léčebného efektu, který je nejvíce pravděpodobný u hormonálně dependentních nádorů a nádorů paradoxně též u ErbB2 (HER-2) dependentních. ErbB2 amplifikace/overexprese je známkou horší prognózy a současně predikuje možnost využit cílené anti HER-2 léčby proti této struktuře, která může průběh onemocnění významně ovlivnit. Nemocní s HER-2 dependentním metastatickým karcinomem prsu mají v současnosti srovnatelný průběh léčeného onemocnění jako HER-2 independentní karcinomy prsu.

Trastuzumab a lapatinib jsou v současnosti základními léky cílené terapie HER-2 dependentních karcinomů. Při léčbě trastuzumabem je doklad o prodloužení doby bez progrese onemocnění a celkové doby přežití. Problémem léčby trastuzumabem zůstává rozvoj resistence, který vzniká různými mechanismy jako aktivace dalších drah pro přenos signálu, mutace terčové HER-2 struktury, zamaskováním membránového proteinu membránovým mucinem MUC4 („membrane-associated mucin“) a zvýšenou expresí insulinu podobného růstového faktoru.

Mezi perspektivní možnosti farmakoterapie HER-2 dependentních karcinomů prsu patří:

Pertuzumab

Rozpoznání klíčové role ErbB3 v přenosu signálu, který vzniká při heterodimerizaci ErbB2 vedlo k myšlence přímého zablokování vazebného místa pro heterodimerizaci. Pertuzumab je monoklonální protilátka proti ErbB2, která blokuje ligandu indukovanou ErbB2 ErbB3 ERBB2 heterodimerizaci.

Trastuzumab – DM1

je prvním účinným konjugátem monoklonální protilátky a cytostatika. Trastuzumab – DM1 se skládá z trastuzumabu s navázaným antimikrotubulárně působícím cytostatikem maytansinem (označovaném též DM1). In-vitro cytotoxicita maytansinu je více než 1000x vyšší než u jiných cytostatik, ale není extrapolována do aktivity in vivo. Průměrně 3-4 molekuly DM1 jsou navázány na molekulu trastuzumabu prostřednictvím vazebného spoje MCC (N-maleimidomethylcyclohexan-1-carboxylat), který vazbu stabilizuje a pomáhá udržet účinnost a nízkou toxicitu léku

Neratinib

Novým lékem ze skupiny multikinázových inhibitorů je p.o. podávaný neratinib. Cílové struktury zásahu je HER-1, HER-2 a HER-4. N rozdíl od reversibilního inhibitoru HER-1 a HER-2 lapatinibu je vazba neratinibu ireversibilní.

Inhibitory proteinů tepelného šoku HSP90

Tanespimycin (inhibitor HSP90 první generace) a alvespimycin (inhibitor HSP90 druhé generace) rozšiřují armamenntarium léčby HER-2 dependentních karcinomů prsu.

Otázkou je, zdali progrese HER-2 dependentního karcinomu prsu při chemobioterapii znamená definitivně ukončit podávání trastuzumabu nebo pokračovat v anti HER-2 léčbě s výměnou rezistentního (?) cytostatika. Možné klinické scénáře jsou shrnuty v následující tabulce.

Tabulka Možnosti další léčby nemocných s metastazujícím HER-2 dependentním karcinomem prsu předléčených trastuzumabem