Možnosti léčby bulky karcinomu hrdla děložního stadia Ib2/IIa

Úvod:
Strategie léčby nádorů hrdla děložního stadia Ib2 (největší rozměr nádoru ≥40 mm) je provázena dlouhodobě řadou diskuzí. Pravdou zůstává, že výsledky léčby těchto pacientek, často velmi mladých, jsou relativně horší než bychom si představovali.
Nejdůležitějšími prognostickými faktory karcinomu hrdla děložního je stadium onemocnění a stav regionálních lymfatických uzlin. K dalším významným faktorům patří objem tumoru, lymfangioinvaze (zejména u časných stádií) a adekvátnost chirurgického výkonu. Některé práce uváději horší léčebné výsledky u adenokarcinomů, u kterých je důležitým prognostickým faktorem grading.
Následující tabulka uvádí pravděpodobnost postižení pánevních lymfatických uzlin v závislosti na velikosti tumoru


Pravděpodobnost postižení paraaortálních uzlin se u stadia Ib2 a IIa pohybuje v rozmezí 5-10%.
Pětileté přežití u pacientek s N0 je 75-80%, při N+ 50%, přičemž počet postižených uzlin je významnější faktor než jejich velikost.
Při pozitivitě paraaortálních lymfatických uzlin klesá dále pětileté přežití až na 25-40%.

Léčba „bulky“ nádorů stadia Ib2 a IIa je stále předmětem hledání optimálního terapeutického postupu. Současný guideline pro léčbu karcinomu děložního hrdla (aktualizovaný v roce 2004) ⁽¹⁾ nabízí tyto alternativy léčby:

1. Radikální hysterektomie sec.Wertheim (typ III) s následnou adjuvantní radioterapií
   (chemoradioterapií)
2. Radikální radioterapie (event.chemoradioterapie)
3. Neoadjuvantní chemoterapie následovaná radikální hysterektomií sec.Wertheim (typ III) (s event.adjuv.radioterapií)
   k těmto alternativám přistupuje dnes i možnost, která je předmětem pozornosti
   
4. Neoadjuvantní chemoradioterapie následovaná operací

ad.1)
Radikální hysterektomie sec.Wertheim (typ III) s následnou adjuvantní radioterapií (chemoradioterapií)
Výhody:

• přesný histopatologický a peroperační staging a tím určení prognostických faktorů, které pomáhají určit strategii pro další adjuvantní léčbu
• nezatíženost pacientek vedlejšími účinky neoadjuvantní terapie (hematotoxicita apod.)

Nevýhody:

• objemný tumor může vést k peroperačním komplikacím (poranění močového měchýře, ureterů, rekta, větší krevní ztráta) nebo být technickou limitací výkonu
• následná adjuvantní radioterapie (u stadia Ib2 indikovaná i při N0).

Kombinace radikální chirurgie a adjuvantní radioterapie vede ke zvýšené frekvenci komplikací (stenozy ureterů s následnou hydronefrozou, stenozy střevní, rektovaginální píštěle, lymfedémy dolních končetin apod.)

Cílem adjuvantní radioterapie je snížit a oddálit lokoregionální recidivy. U pacientek s vysokým rizikem (N+, pozitivní okraje preparátu, histopatologické postižení parametrií) je na zvážení přidat konkomitantně chemoterapii. Práce Peterse, WA et al. publikovaná v roce 2000 ⁽²⁾ prokázala zlepšení PFS u skupiny pacientek s konkomitantně podávanou chemoterapií ve srovnání se skupinou pacientek, které podstoupily po operaci pouze samotnou radioterapii.

Ad.2)
Radikální radioterapie (event.chemoradioterapie)
Výhody:

• nezatížení pacientky radikálním operačním výkonem (dlouhodobá anestezie, peroperační a pooperační komplikace)

Nevýhody:

• chybí histopatologický staging
• vyšší dávka záření oproti adjuvantní radioterapii, což vede ke komplikacím typu postradičních cystitid a proktitid
• 
  
• riziko vzniku indukovaného karcinomu

Srovnání radikální radioterapie versus radikální chirurgie (s event.adjuvantní RT) bylo až do roku 1997 pouze pomocí retrospektivních studií. V roce 1997 Landoni et al. ⁽³⁾ publikoval randomizovanou studii, kde obě tyto modality u stadia Ib1, Ib2 a IIa jsou stejně efektivní z pohledu OS a DFS. Ve skupině radikálně operovaných (s adjuvantní radioterapií v 84%) popisuje více závažných komplikací (28% vs.12%). Tato studie též ukázala, že u pacientek s adenokarcinomem je výhodnější primární operační řešení.

Zlepšení výsledků lze dosáhnout konkomitantním podáním chemoterapie k radioterapii (nejčastěji cisplatina, 30-50 mg/m2 1x týdně). Toto potvrdila řada randomizovaných studií i u lokálně pokročilého karcinomu hrdla děložního. Odpověď tumoru je rychlejší a výraznější ve srovnání se samostatnou radioterapií. Je zde vyšší lokální kontrola založená na synergizmu mezi radioterapií a chemoterapií (inhibice oprav subletálního postižení buněk zářením, redukce hypoxické buněčné frakce, synchronizace buněk do radiosenzitivních fází buněčného cyklu). Tento účinek prodlužuje bezpříznakové období
(DFS). Současně pomocí systémového efektu chemoterapie dochází ke snížení výskytu vzdálených mezastáz, což prodlužuje celkové přežití (OS). Jedinou nevýhodou je zvýšení akutní toxicity (hematologické, gastroenterologické).

Ad.3)
Neoadjuvantní chemoterapie následovaná radikální hysterektomií sec.Wertheim (typ III) (s event.adjuv.radioterapií)
Výhody:

• zmenšení primárního tumoru a tím dosažení lepší operability
• snížení výskytu metastáz v lymfatických uzlinách
• zlepšení lokální kontroly (méně relapsů v oblasti malé pánve)
• u indikovaných pacientek bez adjuvantní radioterapie
• zlepšuje celkové přežití ?

Nevýhody:

• oddálení operace v případě rezistence na chemoterapii
• vedlejší účinky chemoterapie
• falešná negativita uzlin

Základem všech úspěšných kombinací je cisplatina. Posun v podávání neoadjuvantní chemoterapie u dlaždicobuněčného karcinomu hrdla děložního učinila Sardiho studie ⁽⁴⁾.
V této studii bylo 205 pacientek stadia Ib (tumor větší než 2 cm) rozděleno do dvou ramen:

1. 103 pacientek (z toho 56 bulky)- radikální operace+adjuvantní radioterapie
2. 102 pacientek (z toho 61 bulky) neoadjuvantní chemoterapie (CDDP, VCR, BLM)+ radikální operace+adjuvantní radioterapie Dle výsledků této studie nebyl rozdíl mezi těmito rameny u tumorů do velikosti 4 cm, u bulky tumorů byl signifikantní rozdíl v OS i DFS ( operace+RT vs. Neoadj.CHT+operace+RT – 61% : 81%). I když nálsedující práce s neoadjuvantním podáním chemoterapie neměly tak optimistické výsledky stala se neoadjuvantní chemoterapie součástí managementu léčby bulky tumorů.
   
   Ad.4)
   Neoadjuvantní chemoradioterapie následovaná operací
   Dříve hojně využívaná předoperační radioterapie následovaná hysterektomií nachází dnes uplatnění ve formě předoperační chemoradioterapie. Tato metoda je předmětem řady studií, jejichž výsledky se zdají povzbudivé. Příkladem může být práce Keyse ⁽⁵⁾, kde výsledky PFS a OS byly významně lepší u neoadjuvantní chemoradioterapie.
   Dokonce se zdá (a některé práce to naznačují), že se neoadjuvantní chemoradioterapií otevírají nové prostory pro operační léčbu vyšších stádií karcinomu hrdla děložního.
   
   Závěr:
   Terapie bulky karcinomů hrdla děložního stadia Ib2 (IIa) vyžaduje kombinaci více léčebných modalit (chirurgie, radioterapie, chemoterapie). Jejich vzájemné kombinace a posloupnost jsou stále předmětem diskuzí a řady prací.
   Primární operační řešení s následnou adjuvantní terapií dle histopatologického nálezu se zdá výhodnější u adenokarcinomu. U dlaždicobuněčných „bulky“ nádorů je neoadjuvantní chemoterapie s nálsednou radikální operací metodou volby ve srovnání s primární chirurgickou léčbou a následnou adjuvantní radioterapií. Současně probíhají randomizované studie Neoadjuvantní chemoterapie +Chirurgie vs. primární chemoradioterapie. Příkladem je studie EORTC 55994 (stadia Ib2, IIa, IIb) s cílem posoudit OS, PFS, toxicitu a též kvalitu života, která by měla být součástí srovnání výsledků každé onkologické léčby.
   
   Literatura:
   
   1. Rob, L., Svoboda, B., Robová, H., Stankušová, H., Cwiertka, K., Neumannová, R., Petera,J., Koliba, P., Kudela, M. - Guideline gynekologických zhoubných nádorů 2004 – Primární komplexní léčba operabilních stadií zhoubných nádorů děložního hrdla
      
   2. Peters, WA., et al – Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjutant therapy after radical surgery in high risk early stage carcinoma of the cervix, J Clin Oncol 2000, 18:1606
      
   3. Landoni, P., et al. – Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage IBIIA cervical cancor, Lancet 1997, 350:535
      
   4. Sardi, JE., et al. – Long term follow up of the first randomized trial using neoadjuvant chemotherapy in stage IB squamous carcinoma of the cervix: the final results, Gynecol Oncol 1997, 67:61
      
   5. Keys, HM. - Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage Ib cervical carcinoma., N Engl J Med., 1999, 340:1154