Možnosti farmakoterapie v léčbě nádorů žlučových cest a pankreatu (včetně NET) – systémová a regionální léčba.

   Karcinomy hepatobiliárního traktu dělíme dle místa vzniku na karcinomy žlučníku, karcinomy intra-hepatických žlučovodů (proximálně od bifurkace ductus hepaticus) a extrahepatické karcinomy žlučových cest. Přibližně 10 % cholangiokarcinomů vzniká intrahepatálně. Častější je extrahepatální lokalizace, kterou je možno dělit na proximální (hilovou) a distální. Jako Klatskinův tumor je označován extrahepatální karcinom proximálního žlučovodu v jaterním hilu. Karcinomy žlučníku a žlučových cest patří mezi onemocnění se špatnou prognózou a jedinou kurativní léčbou je chirurgická resekce.

   Famakoterapie nádorů žlučníku a žlučových cest. Karcinom žlučového traktu je obecně považován za chemorezistentní, proto je cytostatická léčba zvažována pouze u pacientů ve velmi dobrém celkovém stavu a preferováno je jejich zařazení do klinického hodnocení nových léčiv. V minulosti byly nejčastěji používány režimy na bázi 5-fluorouracilu. Jako léčebný standard současnosti je povážována kombinace chemoterapie gemcitabinu s cisplatinou a to na základě výsledků fáze III klinického hodnocení, kde tato kombinace prokázala prodloužení doby přežití ve srovnání s monoterapií (mOS 11,7 měsíce ku 8,1 měsíce, mPFS 8 měsíců ku 5 měsícům). Tento léčebný efekt nebyl provázen zásadnějším nárůstem toxicity léčby. V případech, kdy cisplatinu není možné s ohledem na spektrum vedlejších účinků podat, je možné ji nahradit do kombinace s gemcitabinem oxaliplatinou. Toto doporučení vychází z výsledků několika studií fáze II, kde i tato kombinace prokázala efektivitu a dobrou toleranci léčby. V případě že kombinovaná léčba není indikovaná, je možné zvažovat monoterapii na bázi 5-fluorouracilu či gemcitabinu. Regionální možnosti léčby intrahepatálního cholangiokarcinomu (ICC) – chemoembolizaci (TACE). Při TACE jsou kombinovány dva postupy – regionální intraarteriální chemoterapie a embolizace tumoru. Lze takto dosáhnout až 40krát vyšší koncentrace cytostatika v nádoru než v okolní tkáni a cytostatikum také v embolizovaném místě déle přetrvává. Ischemie navozená embolizací pak zesiluje účinek cytostatika vázaného na embolizační materiál. Embolizace je prováděna katetrem zavedeným cestou a. hepatica selektivně až do větve tepny, která zásobuje vlastní ložisko ICC. V posledních letech se v rámci embolizační léčby objevují nosiče cytostatik, např. které umožnují kromě efektu ischemie také= postupné a protrahované uvolňování cytostatika v embolizovaném ložisku nádoru. Většinou jsou publikována velmi limitované série léčených pacientů touto metodou, nicméně výsledky metody v této indikaci léčby inoperabilního ICC jsou povzbudivé. U 9/11 pacientů léčených TACE (DCB- doxorubicin) byla dosažena redukce o 45 % objemu nádorů, mOS 13 měsíců. V další studii bylo léčeno 49 pacientů chemoembolizací (TACE), regionální aplikací chemoterapie (TACI) a kombinací TACE s TACI. Efektivita léčby byla 55 % (RR 27/49 pacientů), mOS 12 měsíců.

   Famakoterapie adenokarcinomu pankreatu. Karcinom pankreatu je chemorezistentní onemocnění, chemoterapie má v tomto případě pouze malý efekt a je indikována převážně u pacientů s metastatickým postižením. Nejčastěji jsou užívána cytostatika jako gemcitabin, 5-fluorouracil, cisplatina případně v kombinaci s biologickou léčbou. Při paliativním podání cytostatika gemcitabinu se přežívání pacientů pohybuje kolem necelých 6 měsíců. Je to o necelé 2 měsíce delší doba než při léčbě 5-fluorouracilem. V posledních letech zažívá nebývalý rozvoj tzv. biologická terapie. Jedná se o cílenou léčbu, která je specificky zamířena proti některým molekulárním reakcím v buňce, které jsou nutné pro spuštění a udržení nádorového růstu. Inhibitory tyrosinkináz jsou malé molekuly, které svou vazbou na receptorové tyrosinkinázy blokují nebo modifikují nitrobuněčný přenos signálů a tím ovlivňují genovou transkripci a výsledný fenotyp buňky. Vedou tak k zastavení růstu, diferenciace a k smrti nádorové buňky. Erlotinib (Tarceva TM) je inhibitor receptoru typu 1 pro epidermální růstový faktor (EGFR), který silně inhibuje intracelulární fosforylaci EGFR. Konečným efektem je zábrana proliferace a metastazování nádorových buněk. Jedná se o lék ve formě tablet pro perorální použití. U 30-50 % karcinomů slinivky břišní je zjištěna overexprese EGFR, což je spojeno s vyšší agresivitou nádoru, nižší citlivostí k chemoterapii a horší prognózou. Zkouší se i jiné biologické preparáty (cetuximab, bevacizumab). Léčba biologickými preparáty je mimořádně ekonomicky náročná, není kurativní, a proto by měla být její indikace vždy pečlivě zvážena s ohledem na benefit pro daného pacienta.

   Farmakoterapie neuroendokrinních nádorů pankreatu. Dobře diferencované gastroenteropankreatické NET mají ve své vět- šině indolentní charakter s pomalým růstem. I pokud jsou zachyceny v metastatickém stadiu, je jejich růstová dynamika často velmi pomalá. Systémová chemoterapie má své místo pouze v léčbě nádorů s jasně dokumentovanou rychlou progresí, a to pouze tehdy, pokud neexistuje jiná možnost léčby. Obvykle jde o případy s mnohočetnými metastázami, které nejsou řešitelné chirurgicky ani některou z metod intervenční radiologie (především chemoembolizací a radiofrekvenční termoablací) a jsou vyčerpány nebo nejsou dostupné jiné možnosti léčby. Chemoterapie je metodou paliativní a není indikována jako neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba. Je nutné zdůraznit, že chemoterapii lze podat pouze pacientům s dobrým výkonnostním stavem. K nejúčinnějším režimům patří kombinace 5-fluorouracilu a streptozocinu, často je používána také kombinace 5-fluorouracil, dacarbazin a epirubicin. Další možnostíje capecitabin a temozolomid. Cytostatika streptozocin a dacarbazin však nejsou v ČR registrována, capecitabin a temozolomid nemají registraci pro tuto indikaci. Zcela odlišný biologický charakter oproti dobře diferencovaným mají špatně diferencované neuroendokrinní karcinomy (velkobuněčné, malobuněčné). Tyto vysoce agresivní nádory jsou většinou chemosenzitivní, s velkou pravděpodobností léčebné odpovědi (40–67 %). Svým chováním jsou blízké malobuněčnému plicnímu karcinomu, a používány jsou také stejné režimy chemoterapie jako u tohoto onemocnění. Nejúčinnější je kombinace cisplatiny a etoposidu.

   Většina NET je hormonálně nefunkčních. Somatostatinová analoga a interferon-α (IFN-α) mohou prodloužit přežití bez progrese onemocnění (PFS). Zatím není jasné, zda příznivý efekt octreotidu prokázaný ve studii fáze III PROMID lze extrapolovat i pro léčbu NET mimo midgut oblast, především na NET pankreatu, a není přesně známo, zda má octreotid LAR stejný účinek také na pacienty s rozsáhlým metastatickým postižením jater. Protinádorového účinku interferonu se využívá v léčbě dobře diferencovaných NET. Zmírnění hormonálně daných symptomů nemoci je dosahováno v 50–60 %, k poklesu biochemických parametrů dochází ve 40–60 % a regrese nádoru je popisována v 10–15 %. Dostupný je IFN-α-2a a -2b, registrován a hrazen v této indikaci je IFN-α-2a (IntronA). Běžné dávkování je 5 mil. jednotek s. c. 3x týdně. Léčba interferonem je obvykle dlouhodobá. Je možná kombinace s analogy somatostatinu, s nimiž mají interferony synergický účinek. Biologická léčba. V současné době jsou k dispozici nálezy tří klinických hodnocení III. fáze, jejichž výsledky se začínají promítat do klinické praxe, a která zahrnuje inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) a antiangiogenní léky, které rovněž dokáží prodloužit PFS. Účinnost sunitinibu byla prokázána v léčbě progredujících dobře diferencovaných NET pankreatu. Medián přežívání nemocných s metastatickým NET pankreatu se pohybuje kolem 17 měsíců. V multicentrické dvojitě zaslepené randomizované studii III. fáze byl porovnáván účinek monoterapie sunitinibem proti placebu u pacientů s neresekovatelným NET pankreatu. Studie byla předčasně ukončena z etických důvodů vzhledem k jednoznačně lepším výsledkům v ramenu aktivní léčby – pacienti léčení sunitinibem dosáhli mediánu PFS 11,4 měsíce, zatímco v placebovém ramenu činil medián PFS jen 5,5 měsíce. Objektivní odpověď byla 9,3 % v ramenu aktivní léčby proti 0,0 % při podávání placeba. Everolimus (Afinitor) je inhibitor mTOR, který v multicentrické randomizované studii III. fáze (RADIANT-3), prokázal efektivitu u nemocných s progredujícím dobře nebo středně diferencovaným NET pankreatu. Pacienti léčení everolimem dosáhli mediánu PFS 11 měsíců, zatímco u pacientů ze skupiny placeba byl medián PFS jen 4,6 měsíce. V ramenu s everolimem 10 mg tak bylo zaznamenáno signifikantní prodloužení PFS o 6,4 měsíce. U pacientů s projevy karcinoidního syndromu při neuroendokrinních nádorech všech lokalizací byl ve studii RADIANT-2 testován účinek everolimu v kombinaci s octreotidem LAR proti octreotidu LAR v kombinaci s placebem. V ramenu s everolimem došlo ke klinicky významnému prodloužení PFS o 5,1 měsíce. Everolimus je tedy účinný také u NET jiné než pankreatické lokalizace.

   Regionální možnosti léčby NETs. Neuroendokrinní nádory jsou výrazně vaskularizované, čehož se využívá při transarteriální embolizaci (TAE) a chemoembolizaci (TACE) jaterních metastáz. K chemoembolizaci se používá obvykle suspenze olejové kontrastní látky lipiodolu a cytostatika, nejčastěji doxorubicinu. Nověji se používají hydrogelové mikrokuličky schopné vázat cytostatikum a následně je uvolňovat. Embolizační metody jsou vhodné u diferencovaných neuroendokrinních nádorů v případě rychlé progrese neresekovatelných jaterních metastáz. Pokud jsou metastázami postižena pouze játra, může tento léčebný postup podstatně zmírnit projevy onemocnění i v případě, že nejsou dostatečně zvládnuty analogy somatostatinu.

Literatura:

1.  Valle JW, Wasanj HS, Palmer DD et al.: Gemcitabine with or without cisplatin in patients with advanced or metastatic billiary tract cancer: results of a multicenter, randomised phase III trial. ASCO 2009, abstrakt 4503

2.  Aliberti C, Benea G, Tilli M, Fiorentini G.  Chemoembolization (TACE) of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma with slow-release doxorubicin-eluting beads: preliminary results. Cardiovasc Intervent Radiol. 2008 Sep-Oct;31(5):883-8. Epub 2008 May 14.

3.  Kim JH, Yoon HK, Sung KB, et al. Transcatheter arterial chemoembolization or chemoinfusion for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: clinical efficacy and factors influencing outcomes. Cancer. 2008 Oct 1;113(7):1614-22.

4.  Heinemann V, Boeck S, Hinke A, et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benfit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic casncer. BMC 2008, 28, 8-82.

5.  Colucci G, Labianca R, Di Costanzo F. et al. A randomized trial of gemcitabine versus gemcitabine plus cisplatin in chemotherapy naive advanced pancreatic adenocarcinoma. The GIP-1 study. J Clin Oncol 2009, 27 (suppl): 4504.

6.  Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared gemcitabine alone in patients with advaced pancreatic cancer: A phase III trial of the NCI of Canada Clinical Trial group. J Clin Oncol 2007, 25, 1960-1966.

7.  Riess H, Pelzer U, Stieler J et al. A randomized sekond line trial in patients with gemcitabine refraktory advanced pancreatic cancer. CONKO 003. J Clin Oncol 2007, 25 (suppl):201

8.  Yao JC, Shah MH Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:514–23.

9.  Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27:4656–63.

10. Yao JC, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Everolimus plus octreotide LAR (E+O) versus placebo plus octreotide LAR (P+O) in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET): Updated results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial (RADIANT-2). 2011 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 159