Možnosti chemoterapie karcinómu prsníka a gynekologických nádorov u chorých s orgánovými dysfunkciami

Úvod

Klinické štúdie týkajúce sa antineoplastickej liečby sú obvykle vedené u fyziologicky ináč normálnych chorých, pochopiteľne so zhubným nádorom. Preto máme veľmi obmedzené informácie o optimálnej dozáži, schémach chemoterapie u pacientov s orgánovými dysfunkciami, včítane dopadu chemoterapie na takýchto chorých. Je to extrémne dôležité, pretože väčšina antineoplastických látok a prostriedkov podpornej liečby sa metabolizuje v pečeni alebo v obličkách. Tieto limitácie sa netýkajú biologickej liečby, pretože napr. monoklónové protilátky sú metabolizované v retikuloendoteliálnom systéme; nevyžadujú si teda spomínané modifikácie.

Prehľad špecifických klinických štúdií s jednotlivými cytostatikami pri orgánovej dysfunkcii

Paklitaxel

Paklitaxel je metabolizovaný v pečeni systémom cytochrom P-450. Štúdia fázy I 9264 Cancer and Leukemia Group B (CALGB) odporúčala dávky 50-75 mg/m² paklitaxelu za 24 hod. u chorých s hladinou celkového bilirubínu v sére viac než 1,5 mg/dL. Profil dávku-limitujúcej toxicty bol podobný ako u chorých bez hepatálnej dysfunkcie (myelosupresia, trombocytopénia, chronická patologická únava - fatique). Napriek relatívne nízkemu rozmedziu aplikovanej dávky paklitaxelu, terapii nemožno uprieť protinádorovú účinnosť.

Keďže paklitaxel nie je vylučovaný obličkami, predpokladalo sa, že môže byť bez rizika podávaný chorým s renalnou insuficienciou. Farmakokinetické parametre paklitaxelu aj Cremphoru boli podobné ako u historických kontrol. Rovnako sa zásadne nelíšila protinádorová účinnosť, v profile toxicity však opäť dominovala ťažká chronická patologická únava. Autori preto odporúčali u pacientov s renálnou insuficienciou redukovať dávku paklitaxelu o 10%.

Gemcitabin

CALGB realizovala fázu I u chorých s hepatálnou a renálnou insuficienciou tiež pre gemcitabin v dávke 800 vs 950 mg/m² d1, d8, d15 každé 4 týždne (CALGB 9565).

Výsledky štúdie ukázali, že u chorých s hepatálnou insuficienciou (celkový bilirubin 1,5-7,0 mg/dL a aspartan aminotransferáza – AST zvýšená viac než 2-krát nad referenčnú hodnotu) možno bezpečne aplikovať gemcitabin v dávke 800 mg/m² d1, d8, d15 každé 4 týždne v 30 minútovej infúzii.
Pri renálnej insuficiencii s hladiniu kreatininu 1,6 - 3,2 možno bezpečne aplikovať v rovnakej schéme dávku 650 mg/m².

Irinotekan

Irinotekan metabolizovaný v pečeni môže slúžiť ako model využitia poznatkov o genetických polymorfizmoch (farmakogenomiky) v onkológii. E. Wasserman et al. 1987 popísali život ohrozujúcu neutropéniu a hnačky u dvoch pacientov s Gilbertovým syndrómom (asymptomatická hyperbilirubinémia – vzostup nekonjugovaného bilirubínu). Je spôsobený deficitom UGT1A1. E. Gupta et al. 1994 pozoroval, že chorí s poškodenou glukuronizáciou aktívneho metabolitu irinotekanu – SN-38, nepriamo úmerne korelovalo s vyššou biliárnou koncentráciou. Znamená to, že pacienti s poškodenou glukuronizáciou trpia na ťažšie hnačky; týka sa to i chorých s Gilbertovým syndrómom. Teda, enzým UGT1A1 je kľúčový pre metabolizmus irinotekanu; zvlášť prítomnosť genotypu 7/7 vedie k poškodeniu glukuronizácie a tým k vyššej toxicite irinotekanu. E. Raymond et al. 2002 sledoval farmakokinetiku irinotekanu u chorých s hepatálnou dysfunkciou. V kohorte pacientov s normálnou bilirubinémiou aplikoval nominálnu dávku 350 mg/m² každé 3 týždne. U chorých so stredne ťažkou hepatálnou dysfunkciou (celkový bilirubin 1,51 - 3,0-krát nad referenčnú hodnotu) bola dobre tolerovaná dávka irinotekanu 175-200 mg/m² každé 3 týždne. Pri bilirubinémii viac než 3,01-krát referenčná hodnota bola podaná dávka 100 mg/m². Farmakokinetické štúdie ukázali, že u chorých s hyperbilirubinémiou bola clearance irinotekanu znížená a AUC jeho aktívneho metabolitu, SN-38, bola zvýšená.

Clearance irinotekanu korelovala s aktivitou alkalickej fosfatázy a γ glutamyl transferázy, kým korelácia s aminotransferázami (AST, ALT), albumínom, protrombínovým časom sa nezistila. 15% irinotekanu a 0,3% SN-38 sa vylučuje obličkami.

Topotecan

Topotecan v nominálnej dávke 1,5 mg/m² d1-d5 každé 3 týždne bol študovaný v ramci fázy I u chorých s hepatálnou insuficienciou definovanou na báze vzostupu celkového bilirubínu nad 1,2 mg/dL (Johns Hopkins University). Liečba bola dobre tolerovaná s podobnými farmakokinetickými výsledkami medzi chorými s normálnymi vs patologickými funkciami pečene. V ďalšej štúdii z hore uvedeného pracoviska bol sledovaný vplyv renálnej insuficiencie v troch separátnych kohortách pacientov triedených na základe clearance kreatinínu (referenčná hodnota ≥ 60 ml/min.; 40-59 ml/min.; 20-39 ml/min.; < 20 ml/min.). Pri miernom renálnom poškodení (40-59 ml/min.) chorí tolerovali nominálnu dávku topotecanu. Pri stredne ťažkej renálnej insuficiencii (20-39 ml/min.) pacienti tolerovali single dávky 0,5-0,75 mg/m² . Pri ťažkej renálnej insuficiencii topotecan nie je indikovaný. Profil toxicity bol podobný profilu pri normálnych renálnych funkciách.

Organoderiváty platiny I., II. a III. generácie

Široké použitie má organoderivát platiny I. generácie - cisplatina, ktorej nefrotoxicicitu možno ameliorovať hyperhydratáciou a forsírovanou diurézou. Platinoderivát II. generácie carboplatinu možno bezpečene dávkovať prispôsobiac sa renálnej insuficiencii. PLatinoderivát III. generácie – oxaliplatina indukuje nádorovú odpoveď nielen pri kolorektálnom karcinóme, ale tiež pri karcinóme prsníka a prostaty.

V štúdiach fázy I a II sa osvedčila dávka 85 mg/m² každé 2 týždne, resp. 130 mg/m² každé 3 týždne. Vplyv hepatálnej a renálnej dysfunkcie na toxicitu a farmakokinetiku oxaliplatiny analyzovali viaceré klinické štúdie fázy I. C. Takimoto et al. v roku 2003 publikovali výsledky štúdie fázy I v zostave 37 pacientov. Ukázali, že pri clearance kreatinínu > 20 mL/min. možno podať nominálnu dávku oxaliplatiny, t.j. 130 mg/m² každé 3 týždne. J.H. Doroshow et al. sledovali vplyv hepatálnej dysfunkcie na toxicitu a farmakokinetiku oxaliplatiny v súbore 43 chorých V závere štúdie odporúčajú nominálnu dávku oxaliplatiny u chorých so stredne ťažkou hepatálnou dysfunkciou (celkový bilirubin 3,0 mg/mL, AST 2,5 x horný limit referenčného rozmedzia a alkalická fosfatáza 5,0 x horný limit referenčného rozmedzia.

5-fluorouracil

G.F. Fleming et al 2003 vykonali u chorých s hepatálnou alebo renálnou dysfunkciou dose-scalation study s 5-fluorouracilom (5-FU). Podávali týždenne 24 hodinovú infúziu 5-FU v dávke od 1000 do 1 800 do 2 600 mg/m² s 500 mg/m². Chorí boli rozdelení do 3 skupín Kohorta I (16 pacientov) s renálnou insuficienciou (sérový kreatinín 1,5-3,0 mg/dL). Kohorty II a III pozostávali z chorých s celkovým bilirubínom > 1,5 mg/dL a < 5,0 mg/dL, a > 5,0 mg/dL, respektívne. Vo všetkých kohortách sa podarilo bezpečne dosiahnuť dávku 2 600 mg/m² plus leukovorín 500 mg/m² za 24 hodín. Dávku limitujúci profil toxicity sa očakával; pozostával z chronickej patologickej únavy, hnačiek, anémie a trombocytopénie. Farmakokinetické hodnoty sa nelíšili od literárne známych, pričom sa nenašiel dôkaz o vzťahu medzi clearance 5-FU a hladinami bilirubinu/kreatinínu. Poukázali však na farmakokinetické rozdiely medzi bolus aplikáciou 5-FU a jeho kontinuálnym podávaním. Tieto sotva dovoľujú aplikovať 5-FU bolus u chorých s hepatálnou alebo renálnou nedostatočnosťou. Toto varovanie podporujú štúdie s orálnymi fluoropyrimidínmi, ktoré účinkujú skôr ako početné „mini-bolusy“ 5-FU, než kontinuálna infúzia 5-FU.

Capecitabin

Capecitabin patrí medzi cytostatiká najčastejšie zvažované za podmienok orgánovej dysfunkcie. C. Poole et al. 2002 ukázali, že capecitabin možno podávať v nominálnych dávkach pri miernej renálnej dysfunkcii (clearance kreatininu ≥ 50 ml). Ak by došlo k stredne ťažkej obličkovej nedostatočnosti (creatinine clearance 30-50 mL/ min.) odporúča sa aj vzhľadom na MTS hepatis redukcia dávky capecitabinu o 25%.

C. Twelves et al 1999 študovali farmakokinetiku single dávky capecitabinu 1255 mg/m² u 16 chorých s miernou a stredne ťažkou hepatálnou dysfunkciou zapríčinenou pečeňovými metastázami a výsledky porovnával s parametrami chorých s normálnou funkciou heparu; išlo o celkový bilirubín, aminotransferázy a alkalickú fosfatázu. Medzi obidvoma skupinami nenašiel štatisticky signifikantné rozdiely. Výsledky je potrebné interpretovať obozretne, pretože išlo o single dávku aplikovanú za podmienok miernej a strednej pečeňovej nedostatočnosti. Iste ich nemožno vzťahovať na chorých s ťažkou hepatálnou insuficienciou.

S-1

S-1 je perorálny fluoropyrimidin pozostávajúci z tegafuru - prodrug - FU a inhibítora dihydropyrimidin dehydrogenázy, t.j. 5-chloro-2,4-dihydroxypyridinu - CDHP; ďalšou súčasťou S –1 je kalium oxonát znižujúci gastrointestinálnu toxicitu. Pomerné zastúpenie uvedených troch zložiek S-1 je 1:0,4: 1. U pacientov s clearance kreatininu ≥ 75 ml/min. sa farmakokinetické parametre po single a mnohopočetných dávkach S-l nelíšili od parametrov u ľudí s normálnou funkciou obličiek. U chorých s miernou a stredne ťažkou renálnou insuficienciou autori podávali 50% nominálnej dávky (20 mg/m²/deň). Zaznamenali dlhší plazmatický polččas 5-FU a CDHP, osobitne po mnohopočetných dávkach. Autori uzatvorili, že S-1 možno aplikovať opatrne i pri renálnej insuficiencii, avšak za podmienok starostlivého monitorovania nefrotoxicity.

5-FU/Eniuracil

Hlavným limitujúcim faktorom podávania perorálneho 5-FU je jeho metabolizovanie cestou dihydropyrimidin dehydrogenázy. (DPD). Eniuracil je inhibítorom DPD a bol aplikovaný pacientovi - 17 refraktórnym nádorom. A. Ódonnell 2003

Renálna dysfunkcia

Naše poznatky o eliminácii liekov nie sú úplné a preto je modifikácia dávky kvôli orgánovej dysfunkcii mimoriadne náročná. Osobitne to platí pre antineoplastické látky charakteristické úzkym terapeutickým indexom. Mieru nesprávnej modifikácie dávky u chorých s renálnou insuficienciou znižuje znalosť metabolizmu jednotlivých cytostatík.

Súčasťou subkapitoly sú dostupné evidence-based odporúčania slúžiace ako opora pri terapeutickom rozhodovacom procese (treatment decision making).Východisko tvorí prehľadná tabuľka cytostatík metabolizovaných alebo vylučovaných obličkami (Tab.1)

Tab. 1. Antineoplastické látky metabolizované, alebo vylučované obličkami v abecednom poradí

Azathioprin

Busulfan

Bleomycin

Capecitabin

Carboplatina

Cisplatina

Cytarabin

Dacarbazin

Etoposid

Fludarabin

Hydroxyurea

Ifosfamid

Melphalan

Methotrexat

Mitomycin C

Oxaliplatin

Pentostatin

Streptozocin

Temozolomid

Topotecan

Klinické štúdie pri renálnej dysfunkcii

Jestvuje málo štúdií venovaných tejto problematike; sú naviac orientované na nádorové ochorenia močovo-pohlavného systému, ktoré sú najčastejšie sprevádzané renálnou insuficienciou.

Paklitaxel je primárne metabolizovaný v pečeni. V dávke 175-225 mg/m² za 24 hodín každé 3 týždne má pri renálnej insuficiencii podobný profil toxicity ako u chorých s normálnymi renálnymi funkciami (febrilná neutropénia a ťažká neurotoxicita).

Docetaxel v dávke 100 mg/m² každé 3 týždne s podporou G-CSF možno tiež považovať za bezpečný, pričom najčastejšia a najzávažnejšia bola febrilná neutropénia.

Sledovaná bola tiež toxicita taxánov s carboplatinou. Carboplatina (AUC = 5) plus paclitaxel (135 mg/m²) každé 3 týždne boli dobre tolerované (ľahká anémia a neuropatia). Tieto závery podporila tiež štúdia ECOG fázy II (E2896). Znamená to, že túto kombináciu možno použiť bezpečne i pri renálnej insuficiencii. SWOG však opakovala túto štúdiu u 29 pacientov s mediánom kreatinín clearance 61 ml/min.

Režim (carboplatin AUC = 5 + paclitaxel 200 mg/m² každé 3 týždne) bol za týchto podmienok relatívne dobre tolerovaný (38 % neutropénia G4, neurotoxicita sa vyskytla u 16 pacientov, z toho G1 4-krát, G2 5-krát, G3 6-krát, G4 1-krát). Overall response rate bola nižšia než v predošlej štúdii (20,7%).

Gemcitabin (1000 mg/m²) kombinácii carboplatinou (AUC = 4,5) pri kreatinin clearance < 60 ml/min dávali podobnú liečebnú odpoveď ako pri normálnych renálnych funkciach; v popredí toxicity bola myelosupresia.

V snahe vyhnúť sa organoderivátom platiny overovala sa tolerancia, efektívnosť a profil toxicity kombinácie gemcitabín 1000 mg/m² d1 a d 8 plus epirubicin 70 mg/m² každé 3 týždne.

Možno konštatovať, že pri miernej renálnej insuficiencii možno od kombinácií organoderivátov platiny, gemcitabínu a epirubicínu očakávať podobný liečebný efekt a bezpečnosť ako pri normálnych obličkových funkciách.

Protinádorová chemoterapia a hemodialýza

Je známe, že vďaka zlepšeniu hemodialyzačných techník a supportívnej starostlivosti sa prognóza chorých s chronickým renálnym zlyhávaním zlepšila. Zlepšenie prežívania však zároveň viedlo k zvýšenému počtu hemodialyzovaných chorých, u ktorých vznikli rôzne druhy malígnych nádorov. V kapitole 94.1. je zoznam cytostatík metabolizovaných, alebo vylučovaných obličkami.

Správy o dopade chemoterapie u dospelých chorých vyžadujúcich hemodialýzu sú skromné a preto pre väčšinu cytostatík chýbajú špecifické odporúčania. Správy sa obmedzujú na kazuistiky a v lepšom prípade na malé súbory chorých. Jedine R. Watanabe a kol. v roku 2003 publikovali správu o chemoterapii a hemodialýze u 5-ich pacientov s karcinómom pľúc (3 chorí s NSCLC a 2 chorí so SCLC). Išlo o režim cisplatina + vepesid (cisplatina 80 mg/m²+ vepesid 100 mg/m² 1., 3.,5. deň. Hemodialýza sa vykonala 1 hod. po skončení chemoterapie. U 2 pacientov sa testovala postupná eskalácia dávky a odpovedajúca toxicita. Ďalší 3 chorí už dostali nominálne dávky režimu chemoterapie (cf. vyššie). 4 chorí dosiahli parciálnu remisiu (2 pacienti s NSCLC a 2 chorí s SCLC). Profil toxicity bol podobný ako u chorých s normálnymi renálnymi funkciami. Problémom bola anémia G ¾, neutropénia, trombocytopénia, nevoľnosť a zvracanie. Farmakokinetické výsledky v tejto štúdii sa podobali výsledkom u chorých s normálnymi renálnymi funkciami s výnimkou ľahko zvýšenej voľnej platiny u pacientov s hemodialýzou. Z toho vyplýva možnosť bezpečného podania plných dávok režimu cisplatina + vepesid u chorých vyžadujúcich hemodialýzu.

V dvoch kazuistikách bola sledovaná bezpečnosť hemodialyzovaných chorých liečených paklitaxelom v dávkach 175 - 300 mg/m² 3 hodinová infúzia, vs 250 – 350 mg/m² počas 24 hodín. Chemoterapia bola podaná mimo dňa dialýzy; paklitaxel nebol detekovaný v dialyzáte. Možno uzavrieť, že paklitaxel môže byť bezpečne podaný v plných dávkach aj u chorých vyžadujúcich hemodialýzu.

Podobne, poznatky o aplikácii gemcitabínu sú založené na dvoch kazuistikách. Prvá kazuistika sa týkala 81-ročnej ženy s s metastatickým karcinómom pankreasu liečenej gemcitabínom v dávke 650 mg/m² 1.8.15. deň každých 28 dní. Hemodialýza sa uskutočnila 5,5 hodín po skončení chemoterapie. C_max , AUC a clearance gemcitabínu boli podobné týmto parametrom u chorých bez obličkovej dysfunkcie. Avšak hladina metabolitu dFdU neklesá kým sa nespustí dialýza; po začatí dialýzy hladina dFdU klesla o 46%. A. Kiani et al 2003 sledoval 64-ročného muža s lokálne pokročilým karcinómom pankreasu, ktorý dostával gemcitabín 1000 mg/m² v dňoch 1 a 10 každých 28 dní. Hemodialýza sa realizovala 24 hodín po skončení chemoterapie. Opäť, farmakokinetika gemcitabínu bola podobná ako u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami. Plazmatický polčas dFdU bol predĺžený, avšak bez zrejmých klinických následkov. Tieto správy oprávňujú obozretné podávanie gemcitabínu v plných dávkach u chorých, ktorí sa podrobujú hemodialýze.

Cisplatina a paklitaxel

Režim carboplatina + paklitaxel u pacientiek vyžadujúcich si dialýzu sa týka prevažne gynekologických nádorov. Väčšina aplikovanej carboplatiny ostáva v plazme voľná. Carboplatina sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Naopak, väčšina cisplatiny sa rýchlo viaže na proteiny a preto renálna exkrécia predstavuje menšinu eliminácie voľnej platiny. Teda, vďaka prediktabilnej kinetike, podobnej účinnosti , limitovanej toxicite, je carboplatina preferovaná u chorých s gynekologickými nádormi.

AUC karboplatiny zisťovaná u hemodialyzovaných pacientov nie je závislá len na dávke a miere glomerulárnej filtrácie (glomerular filtration rate), ale tiež na intervale medzi podaním cytostatika a hemodialýzou. Na základe farmakokinetických štúdií sa odporúča 100 – 150 mg/m² carboplatiny; je to vhodná dávka pre chorých podrobujúcich sa hemodialýze napriek nízkej AUC, zistenej farmakokineticky. Dlhodobá dialýza totiž vedie k poškodeniu funkcie kostnej drene, preto sa jednoznačne odporúča, napriek popísaným farmakokinetickým údajom, redukcia dávky carboplatiny. M. Watanabe et al. 2002 popísali prípad ovariálneho karcinómu štádia III liečený po debulkingu kombináciou paklitaxel 150 mg/m² plus carboplatina AUC=5, podľa Calvertovej rovnice. Chemoterapia bola aplikovaná mimo dialyzačné dni, pričom dreňová toxicita (neutropénia, trombocytopénia) boli akceptovateľné. U chorej sa dosiahla kompletná remisia s bezrelapsovým intervalom trvajúcim 8 mesiacov. Autori odporúčajú podávanie chemoterapie najmenej 16 hodín pred plánovanou hemodialýzou.

Paklitaxel je dominantne metabolizovaný v pečeni, secernovaný žlčou s tým, že menej než 10% je extrahovaných obličkami. Paklitaxel nie je eliminovaný hemodialýzou, teda žiadna adjustácia sa nevyžaduje na základe samotnej renálnej insuficiencie.

Cisplatina a etoposid

Jestvujú malé zostavy hemodialyzovaných chorých, u ktorých sa skúšali deskalované dávky cisplatiny. M. Tomita et al. 2001 liečil hemodialyzovanú chorú s recidivujúcim ovariálnym karcinómom cisplatinou v dávke 30 mg/m² a paklitaxelom v dávke 150 mg/m² ; po dvoch cykloch chemoterapia autori dosiahli 42% regresiu nádoru, avšak na úkor neutropénie G4 a trombocytopénie G3. Podobné skúsenosti boli zaznamenané u chorých s testikulárnymi nádoromi a karcinómami močového mechúra, žalúdka a pľúc.

M. Kamizuru et al. 2000 popísal výsledky farmakokinetickej štúdie u hemodialyzovaného pacienta s „čistým“ seminómom štádia IIIA liečeným cisplatinou v dávke 7 mg/m² d1,d3,d5, 14 mg/m² cisplatiny d2 a d4 s etoposidom 70 mg/m² d1 až d5. Došlo však k ťažkej myelosupresii, preto deskalácia dozáže cisplatiny 14 mg/m² d1, d3 a d5 a etoposid 35 mg/m² d1 až d5 pre ďalšie 3 cykly chemoterapie. Autori dosiahli kompletnú remisiu a 5 ročné bezrelapsové prežívanie, teda prakticky vyliečenie. Autori zdôraznili možnosť použitia kombinácie cisplatina plus etoposid u hemodialyzovaných pacientov, odporúčajú však kvôli toxicite nižšie dávky cytostatík.

Zaujímavú štúdiu publikovali R. Watanabe et al. 2003; týkala sa eskalácie dávok cispaltiny a etoposidu u hemodialyzovaných pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc. Štartovali dávkou ciplatiny 40 mg/m² d1 a etoposidu 50 mg/m² d1, d3, d5, pričom monitorovali toxicitu a farmakokinetické dáta a za týchto podmienok pružne eskalovali dozáž od pacienta k pacientovi a od cyklu k cyklu. V sérii 5-ich pacientov dosiahli nominálne dávky, t.j. 80 mg/m² pre cisplatinu a 100 mg/m² d1, d3, d5. Farmakokinetické dáta boli porovnateľné s údajmi chorých s normálnymi renálnymi funkciami s výnimkou hladiny voľnej platiny u pacientov s renálnou insuficienciou. Problémom však bola anémia, neutropénia a protrahovaná trombocytopénia. Napriek týmto relatívne pozitívnym výsledkom, sú potrebné ďalšie štúdie týkajúce sa cytostatickej liečby u hemodialyzovaných pacientov.

Hepatálna dysfunkcia

Hodnotenie funkcie pečene

Jednou z primárnych ťažkostí pri hodnotení miesta, úlohy a dozáže chemoterapie u pacientov s hepatálnou dysfunkciou je optimálne vymedzenie (definovanie) pojmu hepatálna insuficiencia. Pečeň predstavuje totiž orgán s početnými funkciami, teda nepredstihnuteľné biochemické laboratórium. Navyše, ide o jeden z najväčších telesných orgánov disponujúcim značnou morfologickou i funkčnou rezervou. Viaceré medicínske disciplíny hodnotia funkciu pečene rôzne; hodnotenie je obvykle založené na biochemickej funkcii (syntetickej a/alebo metabolickej). Vo vzťahu k farmakológii nie je zhoda o tom, čo tvorí hepatálnu dysfunkciu.

Podobne ako pri renálnej insuficiencii je málo štúdií venujúcich sa aplikácii chemoterapie za podmienok hepatálnej insuficiencie. Najväčšia pozornosť sa venuje antracyklínom, u ktorých je nutná deskalácia dávky. Pokieľ ide o nádorovú entitu, najviac je sledovaný hepatocellulárny karcinóm (HCC) vznikajúci na báze cirhózy; hepatálna dysfunkcia často teda nie je vo vzťahu k nádorovému ochoreniu. Antineoplastické látky metabolizované alebo vylučované pečeňou sú v Tab. 2.

Tab. 2 A ntineoplastické látky metabolizované alebo vylučované pečeňou v abecednom poradí

Capecitabin

Chlorambucil

Cyclofosfamid

Dacarbazin

Daunorubicin

Docetaxel

Doxorubicin

Epirubicin

Etoposid

5-fluorouracil

Gefitinib

Hydroxyurea

Idarubicin

Imatinib

Irinotecan

Lomustine

Metotrexat

Mitomycin C

Mitoxantron Paclitaxel

Vinblastin

Vinkristin

Vinorelbin

K.K. Chan et al. už v roku 1980 liečili 7 chorých s HCC (3 z nich mali biopticky dokázanú cirhózu, avšak normálne hepatálne testy. Použili kombináciu doxorubicin v dávke 10-45 mg/m² plus metyl CCNU. Farmakokinetické dáta porovnali s výsledkami chorých s rôznymi nádorovými entitami, ale liečenými tým istým režimom chemoterapie. Výsledky boli v obidvoch skupinách podobné; z toho vyplýva, že cirhóza inherentne nemení cleararnce doxorubicinu.

Podobne, P.J. Johnson et al. 1992 hodnotili 30 konsekutívnych pacientov s HCC liečených doxorubicínom v dávke 60 mg/m²; 16 z nich malo hyperbilirubinémiu (>1,7 mg/dL). U týchto chorých sa zistila väčšia AUC, avšak konečné polčasy boli podobné ako u pacientov s normálnou hepatálnou funkciou. Rovnaká bola i protinádorová účinnosť podávanej liečby, avšak pri signifikantne vyššej pravdepodobnosti leukopénie 7. deň po štarte chemoterapie.

Literatúra

1. Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E, et al. First-line oral capecitabine in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin. Ann Oncol, 2003;13:566-575
   
2. Daniele B, De Vivo R, Perrone F, et al. Phase I Clinical Trial of Liposomal Daunorubicin in Hepatocellular Carcinoma Complicating Liver Cirrhosis. Anticancer Research., 2000;20:1249-1252.
   
3. Dobbs NA, Twelves CJ, Gregory W, et al. Epirubicin in patients with liver dysfunction: development and evaluation of a novel dose modification scheme. Eur J Cancer, 2003;39:580-586
   
4. Fleming GF, Schilsky RL, Schumm LP, et al. Phase I and pharmacokinetic study of 24-hour infusion of 5-fluorouracil in patients with organ dysfunction. Ann Oncol, 2003;14(7):1142-1147
   
5. Furuya Y, Takihana Y, Araki I, et al. Pharmacokinetics of paclitaxel and carboplatin in a hemodialysis patient with metastatic urothelial carcinoma-a case report (Japanese). Gan To Kagaku Ryoho, 2003;7:1017-1020
   
6. Gelderblom H, Verweij J, Brouwer E, et al. Disposition of [G-³H] paclitaxel and cremophor EL in a patient with severely impaired renal function. Drug Metab Dispos, 1999;27(11):1300-1305
   
7. Hong R-L, Tseng Y-L, Chang F-H. Pegylated liposomal doxorubicin in treating a case of advanced hepatocellular carcinoma with severe hepatic dysfunction and pharmacokinetic study. Ann Oncol, 2000;22:349-353
   
8. Chan KK, Chlebowski RT, Tong M, et al. Clinical Pharmacokinetics of Adriamycin in Hepatoma Patients with Cirrhosis. Cancer Res, 1980;40:1263-1268
   
9. Chatelut E, Rostaing L, Gualano V, et al. Pharmacokinetics of carboplatin in a patient suffering from advanced ovarian carcinoma with hemodialysis-dependent renal insufficiency. Nephron, 1994;66:157-161
   
10. Johnson PJ, Dobbs N, Kalayci C, et al. Clinical efficacy and toxicity of standard dose Adriamycin in hyperbilirubinemic patients with hepatocellular carcinoma-relation to liver tests and pharmacokinetic parameters. Br J Cancer, 1992;65:751-755
    
11. Kiani A, Kohne CH, Franz T, et al. Pharmacokinetics of gemcitabine in a patient with end-stage renal disease: effective clearance of its main metabolite by standard hemodialysis treatment . Cancer Chemother Pharmacol, 2003;51(3):266-270
    
12. Kurata H, Yoshiya N, Ikarashi H, et al. Pharmacokinetics of carboplatin in a patient undergoing hemodialysis. Jpn J Cancer Chemother, 1994;21:547-550
    
13. Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R, et al. Cancer in patients on dialysis for end-stage renal disease: an international collaborative study. Lancet, 1999;354:93-99
    
14. Niikura H, Koizumi T, Ito K, et al. Carboplatin-based chemotherapy in patients with gynecological malignancies on long-term dialysis. Anti-Cancer Drugs, 2003;14:735-738
    
15. O´Donnell A, Punt CJA, Judson I, et al. A study to evaluate the pharmacokinetics of oral 5-fluorouracil and eniluracil after concurrent administration to patients with refractory solid tumors and varying degrees of renal impairment [FUMA1005]. Cancer Chemother Pharmacol, 2003;51:58-66
    
16. Poole C, Gardiner J, Twelves C, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics and tolerability of capecitabine (Xeloda) in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol, 2002;49:225-234
    
17. Raymond E, Boige V, Faivre S, et al. Dosage adjustment and pharmacokinetic profile of irinotecan in cancer patients with hepatic dysfunction. J Clin Oncol, 2002; 20(21):4304-4312
    
18. Remick SC, Ramanathan RK, Mulkerin D, et al. P-5340: a phase I pharmacokinetic (PK) study of STI571 in patients (pts) with advanced malignancies and varying degrees of liver dysfunction. Proc Am Soc Clin Oncol, 2003;22 (abstract 503)
    
19. Ricci S, Galli L, Chioni A, et al. Gemcitabine plus epirubicin in patients with advanced urothelial carcinoma who are not eligible for platinum-based regimens. Cancer (Phila), 2002;95(7):1444-1450
    
20. Shannon C, Crombie C, Brooks A, et al. Carboplatin and gemcitabine in metastatic transitional cell carcinoma of the urothelium: effective treatment of patients with poor prognostic features. Ann Oncol, 2001;12(7):947-952
    
21. Sternberg CN, De Mulder PH, Schornagel JH, et al. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol No. 30924. J Clin Oncol, 2001;19(10):2638-2646
    
22. Takimoto CH, Forero L, Baker SD, et al. Phase I & pharmacokinetic study of LY231514 (pemetrexed disodium, MDA) in renal dysfunction patients (pts). Ann Oncol, 2002;13(suppl 5):12(abstract 41 PD).
    
23. Tomita M, Kurata H, Aoki Y, et al. Pharmacokinetics of paclitaxel and cisplatin in a hemodialysis patient with recurrent ovarian cancer. Anti-Cancer Drugs, 2001;12:485-487
    
24. Tokunaga J, Kikukawa H, Nishi K, et al. Pharmacokinetics of cisplatin and methotrexate in a patient suffering from advanced ureteral tumor accompanied by chronic renal failure, undergoing combined hemodialysis and systemic M-VAC chemotherapy. Gan To Kagaku Ryoho, 2000;27:2079-2085
    
25. Twelves C, Glynne-Jones R, Cassidy J, et al. Effect of hepatic dysfunction due to liver metastases on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites. Clin Cancer Res, 1999;5(7):1696-1702
    
26. Twelves C, White J, Harris A, et al. The pharmacokinetics and tolerability of ZD 1839 in hepatically impaired patients with solid tumors. Ann Oncol, 2002;13(suppl 5):27 (abstract 96P)
    
27. Van Groeningen CJ, Van der Vijgh WJF, Baars JJ, et al. Altered pharmacokinetics and metabolism of CPT-11 in liver dysfunction: a need for guidelines- Clin Cancer Res, 2000;6(4):1342-1346
    
28. Venook AP, Egorin MJ, Rosner GL, et al. Phase I and pharmacokinetic trial of gemcitabine in patients with hepatic or renal dysfunction: Cancer and Leukemia Group B 9565. J Clin Oncol, 2000;18(14):2780-2787
    
29. Venook AP, Enders Klein C, Fleming G, et al. A Phase I and pharmacokinetic study of irinotecan in patients with hepatic or renal dysfunction or with prior pelvic radiation: CALGB 9863. Ann Oncol, 2003;14(12):1783-1790
    
30. Watanabe M, Aoki Y, Tomita M, et al. Paclitaxel and carboplatin combination chemotherapy in a hemodialysis patient with advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2002;84(2):335-338.
    
31. Watanabe R, Takiguchi Y, Moriya T, et al. Feasibility of combination chemotherapy with cisplatin and etoposide for hemodialysis patients with lung cancer. Br J Cancer, 2003;88:25-30

Údaje do vecného registra

Chemoterapia a hemodialýza

Chemoterapia a hepatálna dysfunkcia

Renálna dysfunkcia a chemoterapia