Konference: 2006 14. onkologicko-urologické sympozium a 10. mammologické sympozium
Kategorie: Genitourinární nádory
Téma: Karcinom močového měchýře II.
Číslo abstraktu: 011
Autoři: MUDr. Martin Foldyna; prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.; MUDr. Jana Nepomucká, CSc.
Chemoterapie u karcinomu močového měchýře bývá
indikována jako intravesikální u superficiálních nádorů nebo
systémová u nádorů pokročilých. Systémová chemoterapie může být
podána jako paliativní u diseminovananého onemocnění, v kombinaci s
chirurgickým výkonem (či radikální radioterapií) jako neoadjuvantní
nebo adjuvantní, v kombinaci se zářením jako konkomitantní.
Chemoterapie superficiálních nádorů (Ta,Tis,T1)
Asi 70 % pacientů se poprvé presentuje s povrchovým nádorem močového měchýře. Z toho 15–20 % progreduje do st. T2, u Ta nebo T1 asi 50–70 % mívá lokální recidivu po TUR. Vysoce rizikové skupin (G III, T1+CIS, multifokální nádory) mají 70 % riziko recidivy a pravděpodobnost progrese do T2 asi 30 %. Méně než 5% pacientů s povrchovým nádorem však má metastázy aniž by se objevila lokální progrese do T2.
Za kandidáty na intravesikální skupiny jsou tedy považováni především pacienti s multifokálním postižením, G III, CIS asociovaný s Ta nebo T1 nebo s časnou recidivou po TUR. Z množství látek byly testovány zejména bacillus Calmette-Guérin (BCG), interferon+BCG, thiotepa, mitomycin C, doxorubicin a gemcitabine. Řada studií prokázala krátkodobé snížení množství recidiv, většinou však při poměrně krátké době sledování (< 2 roky).
Při porovnávaní různých látek navzájem byla prokázána mírná výhoda u BCG. Při sledování po dobu 5 let však snížení recidiv bylo minimální oproti skupině bez léčby.
Paliativní chemoterapie metastazujícího onemocnění
Prognosa metastatického onemocnění je špatná s mediánem přežití
12 měsíců přestože transiciocelulární nádory jsou obecně chemosensitivní. Přestože ORR (overall response rates) jsou udávány v rozmezí 50–80 %, trvání odpovědi je krátké s mediánem 4–6 měsíců. Naděje spočívá v použití nových cytostatik a biologicky aktivních látek. Standardní léčbou pokročilého nádorového onemocnění močového měchýře byl po desetiletí MVAC (MTX, VBL, DOXO, cis-DDP– int. 28 d). Dalšími obecně používanými režimy byly CMV s vynecháním doxorubicinu a menší toxicitou a CISCA. Publikovaný RR 40–65 % u MVAC-u byl vyšší než u dalších dvou režimů a stejně tak progression-free survival a celkové přežití. CR se udávají 15 %, očekávaný medián OS činí 12 měsíců. Na druhé straně MVAC je spojen s vysokou toxicitou často vyžadující úpravu dávky. Mortalita indukovaná léčbou je udávána ve výši 3 %.
Kombinace GC (gemcitabine/cisplatina) má srovnatelný efekt (RR 42–66%, CR 28–28 %, medián OS 12,4–14,3 měsíců) s nižší incidencí hospitalizace pro febrilní neutropenie a bez udávané léčbou indukované mortality. Proto je v současnosti GC považován za léčebný standard.
V některých případech lze cisplatinu nahradit carboplatinou, toxicita je potom především hematologická a neurologická, léčba je lépe tolerována, výsledky jsou však horší než při požití cisplatiny (RR 20 %, OS 9 měsíců). Režim může být výhodný pro pacienty s horším PS. Přidání taxanů k platině vykazuje srovnatelnou efektivitu jako GC. Úplné vynechání platiny a nahrazení paclitaxelem v dubletu GP (gemcitabine/paclitaxel) vykazuje efektivitu srovnatelnou s GC a minimální toxicitu.
Vzhledem k aktivitě všech tří látek (platina, gemcitabine, taxany) se nabízí použití trojkombinace léčiv. Ve třech publikovaných studiích byl udáván CR 28–32 % a ORR 66–78 %. Ačkoliv většina pacientů v těchto studiích neměla viscerální metastázy, což může vysvětlovat vysoké počty RR, byl značný počet odpovědí pozorován i u pacientů s viscerálními metastázami. Příznivý byl i profil toxicity. Medián přežití byl 14,8–15,8 měsíců, což opět ale může reflektovat podmínky studií.
Neoadjuvantní chemoterapie
Dvě desetiletí výzkumů a pokusů nepřinesly přesvědčivý průkaz benefitu neoadjuvantní chemoterapie ve smyslu prodloužení celkového přežití, nezávisle na použité sekvenci (neoadjuvantní chemoterapie/ parciální cystektomie, neoadjuvantní CHT/chemoradioterapie, neoadjuvantní chemoterapie/cystektomie...). Teprve v poslední době se objevilo několik studií vykazujících benefit neoadjuvantní chemoterapie. Ve studii Grossman et al bylo zařazeno během 11 let 317 pacientů s invas. carcinomem T2–T4a, kteří byly randomizováni do ramen A/ cystektomie B/3 cykly MVAC a cystektomie následně. Autoři vykazují bezpečné podání chemoterapie před operací bez toxických úmrtí a chemoterapie neovlivňovala nepříznivě provedení chirurgického výkonu. Benefit spojený s MVAC byl striktně vázán na down- staging během chemoterapie na TO. Medián přežití byl 77 měsíců u pacientů léčených chemoterapií oproti 46 měsícům ve skupině bez chemoterapie. Pětileté přežití bylo 57 % resp. 43 %. Autoři zdůrazňují, že oproti dřívějším studiím nebyla použita monoterapie vykazující signifikantně horší efekty oproti MVAC ani dvojkombinace. Je třeba znovu zmínit, že k zařazení 317 pacientů bylo zapotřebí 11 let, kdy se změnily dřívější standardy diagnostické, standardy chemoterapie, podpůrné péče i chirurgické.
Medical Research Council (MRC) a European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zahájili v r.1989 prospektivní randomizovaný trial s neoadjuvantním podáním cisplatiny, methotrexatu a vinblastinu (: methotrexate (30 mg/m2 d 1), vinblastine (4 mg/m2 d 1), cisplatin (100 mg/m2 d 2) co 3 týdny, po 3 cykly. Folinic acid byl použit jako methotrexate rescue., následně byla provedena A/cystektomie B/radikální radioterapie, během 6 let bylo zařazeno 976 pacientů ze 100 institucí ve 20 zemích světa. Studie představuje nejrozsáhlejší randomisovaný trial s neoadjuvantní chemoterapií u pacientů s invasivním carcinomem močového měchýře. Výsledky studie byly aktualizovány v r. 2002 na ASCO, signifikantní zlepšení přežití bylo pozorováno u všech pacientů s chemoterapií. OS ve 3 letech 55 % vs 50 %, v 5 letech 50 % vs 44 %, v 8 letech 43 % vs 37 byl lepší u pacientů s chemoterapií, rovněž bylo pozorováno zlepšení DSF (p=0,012).
Raghavan l publikoval metaanalýzu všech neoadjuvantních trialů zahrnující 2688 pacientů. se závěry: 1) neoadjuvantní monoterapie je neúčinná a neměla by být používána 2) současná kombinační chemoterapie zlepšuje pětileté přežití o 5 %, snižuje riziko smrti o 13 %. V důsledku těchto výsledků by každý pacient plánovaný k cystektomii měl být seznámen s možností neoadjuvantní chemoterapie se všemi jejími riziky a benefity.
Adjuvantní chemoterapie
Výhodou adjuvantní chemoterapie je možnost selekce vysoce risikových pacientů na základě patologické klasifikace (T3,T4, N+). Nevýhodou je odložení systémové léčby mikrometastáz a nemožnost monitorovat efekt léčby vyjma zjištění progrese při CHT. Používají se kombinace, které prokázaly efekt při léčbě pokročilého metastatického onemocnění.
Dosavadní výsledky u pacientů po záchovném výkonu na močovém měchýři neprokazují jednoznačné zlepšení přežití.
Rovněž benefit chemoterapie po cystektomii není jednoznačně průkazný. Je však všeobecný souhlas, že v případě positivních uzlin nebo v případě vysokého gradingu může být chemoterapie přínosná.
Kombinovaná léčba
V případě kombinované léčby pokročilého onemocnění není její role přesně definována. Ve SMKCC bylo pozorováno zlepšení dlouhodobého přežití po resekci resid. choroby. U pokročilých inoperabilních nádorů s metastázami v pánevních LU bylo dosaženo dlouhodobého přežití kombinací chemoterapie a radioterapie. Iniciální léčbou může být podání 4 cyklů chemoterapie MCV nebo kombinace platina/gemcitabin. Následně může být aplikována radiační léčba s konkomitantním podáním cisplatiny nebo paclitaxelu. Takto bylo dosaženo významného zmenšení tumoru a dlouhodobého přežití u pacientů s očekávaným přežitím kratším 2 let. Četné studie s různými sekvencemi a provedením multimodální terapie udávají 5leté přežití 49–63 %.
Chemoterapie superficiálních nádorů (Ta,Tis,T1)
Asi 70 % pacientů se poprvé presentuje s povrchovým nádorem močového měchýře. Z toho 15–20 % progreduje do st. T2, u Ta nebo T1 asi 50–70 % mívá lokální recidivu po TUR. Vysoce rizikové skupin (G III, T1+CIS, multifokální nádory) mají 70 % riziko recidivy a pravděpodobnost progrese do T2 asi 30 %. Méně než 5% pacientů s povrchovým nádorem však má metastázy aniž by se objevila lokální progrese do T2.
Za kandidáty na intravesikální skupiny jsou tedy považováni především pacienti s multifokálním postižením, G III, CIS asociovaný s Ta nebo T1 nebo s časnou recidivou po TUR. Z množství látek byly testovány zejména bacillus Calmette-Guérin (BCG), interferon+BCG, thiotepa, mitomycin C, doxorubicin a gemcitabine. Řada studií prokázala krátkodobé snížení množství recidiv, většinou však při poměrně krátké době sledování (< 2 roky).
Při porovnávaní různých látek navzájem byla prokázána mírná výhoda u BCG. Při sledování po dobu 5 let však snížení recidiv bylo minimální oproti skupině bez léčby.
Paliativní chemoterapie metastazujícího onemocnění
Prognosa metastatického onemocnění je špatná s mediánem přežití
12 měsíců přestože transiciocelulární nádory jsou obecně chemosensitivní. Přestože ORR (overall response rates) jsou udávány v rozmezí 50–80 %, trvání odpovědi je krátké s mediánem 4–6 měsíců. Naděje spočívá v použití nových cytostatik a biologicky aktivních látek. Standardní léčbou pokročilého nádorového onemocnění močového měchýře byl po desetiletí MVAC (MTX, VBL, DOXO, cis-DDP– int. 28 d). Dalšími obecně používanými režimy byly CMV s vynecháním doxorubicinu a menší toxicitou a CISCA. Publikovaný RR 40–65 % u MVAC-u byl vyšší než u dalších dvou režimů a stejně tak progression-free survival a celkové přežití. CR se udávají 15 %, očekávaný medián OS činí 12 měsíců. Na druhé straně MVAC je spojen s vysokou toxicitou často vyžadující úpravu dávky. Mortalita indukovaná léčbou je udávána ve výši 3 %.
Kombinace GC (gemcitabine/cisplatina) má srovnatelný efekt (RR 42–66%, CR 28–28 %, medián OS 12,4–14,3 měsíců) s nižší incidencí hospitalizace pro febrilní neutropenie a bez udávané léčbou indukované mortality. Proto je v současnosti GC považován za léčebný standard.
V některých případech lze cisplatinu nahradit carboplatinou, toxicita je potom především hematologická a neurologická, léčba je lépe tolerována, výsledky jsou však horší než při požití cisplatiny (RR 20 %, OS 9 měsíců). Režim může být výhodný pro pacienty s horším PS. Přidání taxanů k platině vykazuje srovnatelnou efektivitu jako GC. Úplné vynechání platiny a nahrazení paclitaxelem v dubletu GP (gemcitabine/paclitaxel) vykazuje efektivitu srovnatelnou s GC a minimální toxicitu.
Vzhledem k aktivitě všech tří látek (platina, gemcitabine, taxany) se nabízí použití trojkombinace léčiv. Ve třech publikovaných studiích byl udáván CR 28–32 % a ORR 66–78 %. Ačkoliv většina pacientů v těchto studiích neměla viscerální metastázy, což může vysvětlovat vysoké počty RR, byl značný počet odpovědí pozorován i u pacientů s viscerálními metastázami. Příznivý byl i profil toxicity. Medián přežití byl 14,8–15,8 měsíců, což opět ale může reflektovat podmínky studií.
Neoadjuvantní chemoterapie
Dvě desetiletí výzkumů a pokusů nepřinesly přesvědčivý průkaz benefitu neoadjuvantní chemoterapie ve smyslu prodloužení celkového přežití, nezávisle na použité sekvenci (neoadjuvantní chemoterapie/ parciální cystektomie, neoadjuvantní CHT/chemoradioterapie, neoadjuvantní chemoterapie/cystektomie...). Teprve v poslední době se objevilo několik studií vykazujících benefit neoadjuvantní chemoterapie. Ve studii Grossman et al bylo zařazeno během 11 let 317 pacientů s invas. carcinomem T2–T4a, kteří byly randomizováni do ramen A/ cystektomie B/3 cykly MVAC a cystektomie následně. Autoři vykazují bezpečné podání chemoterapie před operací bez toxických úmrtí a chemoterapie neovlivňovala nepříznivě provedení chirurgického výkonu. Benefit spojený s MVAC byl striktně vázán na down- staging během chemoterapie na TO. Medián přežití byl 77 měsíců u pacientů léčených chemoterapií oproti 46 měsícům ve skupině bez chemoterapie. Pětileté přežití bylo 57 % resp. 43 %. Autoři zdůrazňují, že oproti dřívějším studiím nebyla použita monoterapie vykazující signifikantně horší efekty oproti MVAC ani dvojkombinace. Je třeba znovu zmínit, že k zařazení 317 pacientů bylo zapotřebí 11 let, kdy se změnily dřívější standardy diagnostické, standardy chemoterapie, podpůrné péče i chirurgické.
Medical Research Council (MRC) a European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zahájili v r.1989 prospektivní randomizovaný trial s neoadjuvantním podáním cisplatiny, methotrexatu a vinblastinu (: methotrexate (30 mg/m2 d 1), vinblastine (4 mg/m2 d 1), cisplatin (100 mg/m2 d 2) co 3 týdny, po 3 cykly. Folinic acid byl použit jako methotrexate rescue., následně byla provedena A/cystektomie B/radikální radioterapie, během 6 let bylo zařazeno 976 pacientů ze 100 institucí ve 20 zemích světa. Studie představuje nejrozsáhlejší randomisovaný trial s neoadjuvantní chemoterapií u pacientů s invasivním carcinomem močového měchýře. Výsledky studie byly aktualizovány v r. 2002 na ASCO, signifikantní zlepšení přežití bylo pozorováno u všech pacientů s chemoterapií. OS ve 3 letech 55 % vs 50 %, v 5 letech 50 % vs 44 %, v 8 letech 43 % vs 37 byl lepší u pacientů s chemoterapií, rovněž bylo pozorováno zlepšení DSF (p=0,012).
Raghavan l publikoval metaanalýzu všech neoadjuvantních trialů zahrnující 2688 pacientů. se závěry: 1) neoadjuvantní monoterapie je neúčinná a neměla by být používána 2) současná kombinační chemoterapie zlepšuje pětileté přežití o 5 %, snižuje riziko smrti o 13 %. V důsledku těchto výsledků by každý pacient plánovaný k cystektomii měl být seznámen s možností neoadjuvantní chemoterapie se všemi jejími riziky a benefity.
Adjuvantní chemoterapie
Výhodou adjuvantní chemoterapie je možnost selekce vysoce risikových pacientů na základě patologické klasifikace (T3,T4, N+). Nevýhodou je odložení systémové léčby mikrometastáz a nemožnost monitorovat efekt léčby vyjma zjištění progrese při CHT. Používají se kombinace, které prokázaly efekt při léčbě pokročilého metastatického onemocnění.
Dosavadní výsledky u pacientů po záchovném výkonu na močovém měchýři neprokazují jednoznačné zlepšení přežití.
Rovněž benefit chemoterapie po cystektomii není jednoznačně průkazný. Je však všeobecný souhlas, že v případě positivních uzlin nebo v případě vysokého gradingu může být chemoterapie přínosná.
Kombinovaná léčba
V případě kombinované léčby pokročilého onemocnění není její role přesně definována. Ve SMKCC bylo pozorováno zlepšení dlouhodobého přežití po resekci resid. choroby. U pokročilých inoperabilních nádorů s metastázami v pánevních LU bylo dosaženo dlouhodobého přežití kombinací chemoterapie a radioterapie. Iniciální léčbou může být podání 4 cyklů chemoterapie MCV nebo kombinace platina/gemcitabin. Následně může být aplikována radiační léčba s konkomitantním podáním cisplatiny nebo paclitaxelu. Takto bylo dosaženo významného zmenšení tumoru a dlouhodobého přežití u pacientů s očekávaným přežitím kratším 2 let. Četné studie s různými sekvencemi a provedením multimodální terapie udávají 5leté přežití 49–63 %.
Datum přednesení příspěvku: 30. 11. 2006
