Možnosti biologické léčby u HER2 negativního karcinomu prsu

Úvod: v posledních několika letech se v onkologii dostává do popředí tzv. biologická neboli cílená léčba. Již desítky let používaná chemoterapie je zaměřena na buněčné struktury,  které jsou společné všem buňkám v organizmu (DNA, která nese dědičnou informaci, struktury nutné k dělení buněk aj.) a díky tomu tak působí kromě nádorových buněk i na buňky ostatních zdravých tkání, což vede k výskytu řady nežádoucích účinků. 

V současné době jsou díky rychlému pokroku vědy výrazně lépe známé struktury a zejména pochody, které se dějí  na povrchu a uvnitř buňky. Snahou je nacházet pochody, které jsou pokud možno specifické pro nádorové buňky, tj. V buňkách normálních tkání se buď nevyskytují vůbec nebo jen v malé míře. S tím následně souvisí nižší četnost a závažnost  nežádoucích účinků a též poněkud jiné spektrum případné toxicity.  

Nejvíce zkušeností je v klinické praxi v léčbě karcinomu prsu s používáním monospecifické monoklonální protilátky - trastuzumabem (Herceptin), která je namířená proti HER2 receptoru a dále pak s protilátkou proti VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) s antiangiogenním účinkem - bevacizumabem (Avastin). Ve fázi klinického zkoušení je i několik dalších např. pertuzumab, sorafenib. 

Mezi přípravky cílené léčby patří i inhibitory signální kaskády, které mohou zasahovat na různé úrovni. Jedněmi z nejvíce používaných jsou inhibitory tyrozinkináz a to jednak  receptorových, jako je lapatinib (Tyverb) nebo neratinib nebo nereceptorových - inhibitory  m-TOR a dále monoklonální protilátky blokující aktivaci EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) - Cetuximab.

Mezi perspektivní přípravky patří též inhibitory PARP (poly (ADP-ribose) polymerázy), olaparib a iniparib, které dle dosavadních výsledků studií významně posilují účinek chemoterapie a to zejména u nádorů s mutacemi BRCA1 a BRCA2 (karcinomy ovaria a prsu). Ve stadiu klinického testování jsou některé induktory apoptózy nebo inhibitory proteinů tepelného šoku.

V průběhu prezentace bude pohovořeno o současných možnostech a výsledcích posledních studií s biologickou léčbou u pacientek s HER2 negativním a triple negativním (TNBC) karcinomem prsu.  

Biologická léčba HER2 negativních žen

 Nejvíce zkušeností je doposud s použitím inhibitoru VEGF – Bevacizumabem (Avastin). Pozornost zasluhují zejména 3 studie fáze III, ve  kterých byl bevacizumab hodnocen v první linii léčby v kombinaci s různými cytostatiky. 

• E2100: fáze III bevacizumab a paklitaxel 
• AVADO: fáze III bevacizumab + docetaxel 
• RIBBON 1: fáze III bevacizumab v kombinaci s kapecitabinem nebo s antracykliny a taxany

Přidání bevacizumabu k chemoterapii vedlo v těchto studiích ke zvýšení  četnosti odpovědí i k prodloužení doby přežití bez progrese onemocnění. Celkové přežití (OS) nebylo primárním cílem a rozdíly v jeho délce nebyly v jednotlivých studiích statisticky významné.

Vzhledem k tomu, že OS je považován za nejdůležitější parametr k hodnocení léčby, byla autory Lee et al. provedena metaanalýza dat z výše uvedených trialů. Při hodnocení efektivity léčby nemocných léčených v první linii bylo potvrzeno významné prodloužení doby přežití bez progrese onemocnění (HR = 0,63) 95 % interval spolehlivosti (0,57– 0,70) a při zahrnutí dat ze všech tří studií bylo prokázáno i statisticky významné zlepšení celkového přežití, Hazard ratio (HR) = 0,878 (0,771– 0,999), p = 0,048. Metaanalýza a interpretace dat má své limity, nicméně autoři konstatují, že u nemocných s pokročilým HER2- negativním nádorem prsu je vždy nutné zvažovat i léčbu bevacizumabem. 

V zemích Evropské Unie (EU) je kombinace bevacizumabu s paklitaxelem k léčbě metastatického karcinomu prsu registrována od roku 2007, kombinace s docetaxelem od roku 2009. V České republice nebyl dosud bevacizumab v této indikaci registrován a proto se zatím nestal standardní součástí léčby metastatického karcinomu prsu.

Další významnou studií je studie

• AVALUZ: studie fáze II: bevacizumab + paclitaxel +  gemcitabin v 1. linii u HER 2 negativních lokálně pokročilých (LABC) nebo metastatických karcinomů prsu (MBC). 

Primárním cílem studie je přežívání bez progrese (PFS) a hodnocení toxicity. Celková odpověď (RR) byla dosud 69,57 % s klinickým benefitem (CB) 89,86 %. (CR 8,7 %, PR 60,87 %, SD 29 %, PD 10,14 %). Do studie bylo zařazeno 82 nemocných s mediánem sledování 7,2 měsíců (0,16 – 14 měsíců). Toxicita G3-4 se objevila u 41 % nemocných, pro komplikace související s léčbou byla terapie přerušena u 19,5 % nemocných. Dosavadní data nejsou pro posouzení PFS dostatečná, ale míra odpovědí je vysoká a toxicita tolerovatelná.  

Dalším zajímavým preparátem je p.o. podávaný multikinázový inhibitor s antiangiogenní a antiproliferační aktivitou – Sorafenib nebo-li Nexavar.  

Ke studiím, které se tomuto preparátu věnují v souvislosti s pokročilým nebo metastatickým akarcinomem prsu patří:

• SOLTI-0701: dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie fáze 2b: kapecitabin ± sorafenib 
• North Central Cancer Treatment Group and Mayo Clinic Trial N0336: fáze II trialu se Sorafenibem u pacientek s MBC, léčených v adjuvanci radioterapií (RT), hormonální léčbou či anthracycliny nebo taxany: 

Ve studii SOLTI-0701 byl Sorafenib 400 mg podáván 2x denně D1 a kapecitabin 1000 mg/m2 2x denně 14 dní v intervalu 3 týdny (Dr. Baselga). Do studie bylo zařazeno 229 pacientek s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým (HER-negativním) karcinomem prsu a to buď v primární terapii nebo po 1. linii léčby. Medián PFS byl signifikantně vyšší ve skupině se Sorafenibem (6,4 m vs 4,1 m pro kombinační rameno vs. kapecitabin samotný; P = 0.0006), hazard ratio (HR) 0.576. Kombinace prokázala 42 % redukci rizika progrese onemocnění (dr. Baselga). Rozdíl v PFS byl statisticky významný u pacientek, které primárně neobdržely žádnou léčbu (first line HR 0.498) i ve skupině předléčených nemocných (second line HR 0.652). Nebylo zatím prokázáno signifikantní prodloužení OS, na konečná data se zatím  čeká. Kombinační režimy se sorafenibem prokázaly vyšší incidenci hand and foot syndromu, přesto Dr. Baselga referuje, že se jedná o kombinaci, která vykazuje přiměřenou toleranci a nežádoucí účinky (NÚ) jsou zvládnutelné a sděluje, že doporučuje přidání sorafenibu k chemotherapii u karcinomu prsu (BC).

Ve studii North Central Cancer Treatment Group and Mayo Clinic Trial N0336 byla u žen s MBC prověřována kombinace Paclitaxel ± Sorafenib. Do studie bylo zařazeno 237 pacientek od 6/2007 do 1/2009 s mediánem věku 51,9 let, s performans status (PS) 0:45 %, 1: 53 %, přičemž 85 % bylo ve st. IV a bez předchozí chemoterapie (CHT) bylo 58 % nemocných. 

Nemocné obdržely paclitaxel 90 mg/m2 weekly ve 28 denním cyklu ± sorafenib 400 mg 2x denně D1. PFS byl 6,9 vs. 5,6 m pro kombinační rameno vs. paclitaxel samotný (HR 0,79). Toxicita grade 3/4 byla přijatelná. Data pro OS nejsou ještě úplná, pomohou určit, zda tato kombinace bude v budoucnu perspektivní. 

Biologická léčba tripl negativního karcinomu prsu (TNBC)

Nejčastěji se TN karcinom podobá basal like molekulární charakteristice (75 %). Tvoří cca 12-17 % všech karcinomů prsu. Častěji se vyskytuje u mladších žen (<50 let), častěji jsou postiženy Afrikánky a Hispánky. V této kategorii též nacházíme více procent BRCA1 mutací. Další zajímavou charakteristikou je poměrně častý výskyt intervalových karcinomů. 

Ve většině případů se jedná o invazivní  duktální karcinomy medulárního typu, G3 s vysokou mírou mutace p53. Pacientky s TNBC mají vyšší riziko časného relapsu (30-40 % vs. < 25 %) a vyšší riziko orgánových a CNS meta,  naopak zde bývá méně metastáz kostních.  

Problematice TNBC je věnována velká pozornost a existuje názorová shoda, která tvrdí, že triple-negativní karcinomy prsu vykazují  agresivní charakteristiku a vysokou proliferační aktivitu, z které plyne dobrá chemosensitivita. Průběh odpovědi na léčbu je však typicky krátký. Zdůvodněním může být i poškození DNA cytostatiky. Chemoterapie založenána taxanech a platinových derivátech bývá u TNBC spojována s vysokou mírou pCR, přirozeným cílem u těchto nádorů jsou EGFR (Epidermal Growht Factor Receptor) receptory a jako nadějné se u TNBC jeví též PARP inhibitory. Zavedení jasně platných postupů zatím čeká na výsledky randomizovaných probíhajících i nových studií. 

Z diskutovaných léků se kromě platinových derivátů tedy mohou uplatnit zejména monoklonální protilátky blokující aktivaci EGFR (cetuximab), inhibitory VEGF (bevacizumab)  a též již zmíněné PARP inhibitory (olaparib, iniparib)

• TBCRC 001 studie: EGFR inhibice u triple negativního karcinomu prsu: Carboplatina ± Cetuximab
• BALI-1 studie: EGFR inhibice u triple negativního karcinomu prsu: cis DDP ± Cetuximab
• US Oncology 225200:  EGFR inhibice u st. IV TNBC:   Irinotecan + carboplatina ± Cetuximab
• ATENA studie: TNBC u žen ≥ 70 let, Bevacizumab v I. linii pro recidivu  či meta
• Intergroup/CALGB-40603 Triple Negative Neoadjuvant  Trial Paclitaxel + Carbopatina ± Bevacizumab
• CALGB-40603 studie: Triple-negativní neoadjuvantní  randomizovaný trial fáze II s podáním Carboplatiny +/- Bevacizumabu k neoadjuvantnímu weekly   paclitaxelu následovaného Dose-Dense AC u TNBC – v náboru
• BEATRICE Phase III Trial: standardní CHT ± Bevacizumab – v náboru
• BSI-201 fáze II:  PARP-Inhibitory v kombinaci s Gemcitabinem a Carboplatinou  u metastatického Triple negativního karcinomu prsu
• Phase III Trial Gemcitabin/Carboplatina ± Iniparib u paceitnů s mTNBC 
• NSABP-B-48 neoadjuvantní studie fáze III: Docetaxel + Cyclophosphamide následovaný kombinací Carboplatina + Gemcitabin ± Iniparib vs. weekly        Paclitaxel následovaný kombinací Doxorubicin + Cyclophosphamide ± Iniparib

 Ve studii BALI-1 byl zkoumán efekt přidání Cetuximabu k cis DDP v l. linii u žen s lokálně pokročilým nebo metastatickým triple negativním karcinomem prsu. Zařazeno bylo 186 nemocných. RR byl pro kombinační rameno dvojnásobný a to 20 % vs 10 % pro samotnou platinu, PFS byl pro kombinaci 2,5x vyšší - 3,7 m vs 1,5 m. 

Studie TBCRC 001 měla podobný design, jen byla zkoumána efektivita přidání Cetuximabu ke Carboplatině. CB byl v kombinačním rameni 31 % vs. 10 % pro samotnou Carboplatinu, RR byl 17 % vs. 6 % a PFS 2 m vs 1,4 ve prospěch ramene s Cetuximabem.   

Studie ATHENA, CALGB-40603 a BEATRICE s přidáním Bevacizumabu v léčbě TNBC jsou buď zatím v náboru nebo nemají t.č. jednoznačně uzavřená data. 

U TNBC je PARP exprese neregulovaná a významná  část žen s triple negativním karcinomem prsu má vyjádřenou mutaci BRCA1, BRCA2. Olaparib vykazuje ve studiích fáze II u nemocných s BRCA1,2 významnou aktivitu. 

BSI-201 fáze II: Gemcitabin/Carboplatina ± Iniparib (BSI-201) studie prokázala, že přidání Iniparibu ke kombinaci Gemcitabin a Carboplatina bylo dobře tolerováno a nepřineslo novou významnější toxicitu k potencionálně známé toxicitě výše zmíněné kombinace. Současně výsledky analýzy demonstrují, že Iniparib v kombinaci s preparáty  Gemcitabin/Carboplatina signifikantně zvyšují OS ve srovnání s podáním kombinace samotné. Výsledky trialu fáze III, které budou definovat roli iniparibu v léčbě TNBC jsou projednávány a dychtivě očekávány (NSABP-B-48 neoadjuvantní studie fáze III). 

Závěr:  

Přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii vedlo u žen s HER 2 negativním metastatickým karcinomem prsu ke zvýšení  četnosti celkových odpovědí a k významnému prodloužení doby přežití bez progrese onemocnění (HR = 0,63) a to při přijatelné toxicitě. Při hodnocení dat v metaanalýze ze tří velkých studií bylo prokázáno i statisticky významné zlepšení celkového přežití (p = 0,048). Proto by u nemocných s pokročilým HER2- negativním nádorem prsu měla být vždy zvažována i léčba bevacizumabem. 

 Sorafenib v kombinaci s taxany vedl k redukci rizika progrese onemocnění a též k prodloužení PFS při přijatelné toxicitě. Data pro OS nejsou zatím ještě zralá. 

 U TNBC vede přidání Cetuximabu k platinovým derivátům dle dosavadních výsledků studií k signifikantně vyšší míře odpovědí a též k prodloužení PFS. 

 Olaparib vykazuje ve studiích fáze II u nemocných  s BRCA1,2 významnou aktivitu, Iniparib zvyšuje u TNBC účinnost kombinace carboplatina/gemcitabin (v rámci randomizovaných studiích fáze II) bez navýšení toxicity. Netrpělivě jsou též očekávány výsledky studie fáze III.   

Literatura:

1. Phase II trial of sorafenib in patients with metastatic breast cancer previously exposed to anthracyclines or taxanes: North Central Cancer Treatment Group and Mayo Clinic Trial N0336. Moreno-Aspitia A, Morton RF, Hillman DW, Lingle WL, Rowland KM Jr, Wiesenfeld .M, Flynn PJ, Fitch TR, Perez EA. J Clin Oncol. 2009 Jan 1;27(1):11-5. Epub 2008 Dec 1.
2. Survival-adjusted health-related quality of life (HRQL) among patients with metastatic breast cancer receiving paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone: results from Eastern Cooperative Oncology Group Study 2100 (E2100).  Cella D, Wang M, Wagner L, Miller K. Breast Cancer Res Treat. 2011 Dec;13(3):855-61. Epub 2011 Aug 27.
3. Efficacy and safety of bevacizumab in combination with docetaxel for the first-line treatment of elderly patients with locally recurrent or metastatic breast cancer: results from AVADO. Pivot X, Schneeweiss A, Verma S, Thomssen C, Passos-Coelho JL, Benedetti G, Ciruelos E, von Moos R, Chang HT, Duenne AA, Miles  DW. Eur J Cancer. 2011 Nov;47(16):2387-95. doi: 10.1016/j.ejca.2011.06.018. Epub 2011 Jul 15.
4. RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. Robert NJ,  Diéras V,  Glaspy J,  Brufsky AM,  Bondarenko I,  Lipatov ON,  Perez EA, Yardley DA,  Chan SY,  Zhou X,  Phan SC,  O'Shaughnessy J. J Clin Oncol. 2011 Apr 1;29(10):1252-60. Epub 2011 Mar 7.
5. Final overall survival results and effect of prolonged (≥ 1 year) first-line bevacizumabcontaining therapy for metastatic breast cancer in  the ATHENA trial.  Smith I, Pierga JY, Biganzoli L, Cortes-Funes H, Thomssen C, Saracchini S, Nisenbaum B, Pelaez I, Duenne AA, Pritchard KI. Breast Cancer Res Treat. 2011 Nov;130(1):133-43. Epub 2011 Aug 10.
6. PARP inhibitors in oncology: a new synthetic lethal approach to cancer therapy. Kruse V, Rottey S,  De Backer O,  Van Belle S,  Cocquyt V,  Denys H. Acta Clin Belg. 2011 JanFeb;66(1):2-9.
7. Iniparib, a PARP1 inhibitor for the potential treatment of cancer, including triple-negative breast cancer. Liang H, Tan AR. IDrugs. 2010 Sep;13(9):646-56.

Sborník