Morfologická diagnostika a hodnocení biologických vlastností neuroendokrinních nádorů gastrointestinálního traktu – současné pohledy

Neuroendokrinní nádory představují svéráznou skupinu neoplázií, které se strukturálně, histogeneticky i biologickým chováním liší od běžných epitelových nádorů gastrointestinálního traktu. Histogeneticky jsou neuroendokrinní nádory odvozovány od progenitorů endokrinních buněk sliznice trávicího traktu. Uvedený histogenetický vztah se stal pro definici těchto nádorů rozhodující. Mikroskopická diagnostika neuroendokrinních nádorů vychází z jejich histologické stavby, cytologických vlastností nádorových buněk a z imunohistologického průkazu molekulárních markerů charakteristických pro endokrinní buňky. Morfologický obraz neuroendokrinních nádorů je poměrně pestrý a závisí především na stupni diferenciace nádoru a do jisté míry i na lokalizaci nádoru v jednotlivých oddílech gastrointestinálního traktu. Podle stupně diferenciace jsou v současné době neuroedokrinní nádory děleny do tří skupin:
1) dobře diferencované endokrinní tumory,
2) dobře diferencované endokrinní karcinomy a
3) nízce diferencované endokrinní karcinomy. Nádory první a druhé skupiny sestávají histologicky z jedné nebo více charakteristických struktur představovaných:

a) solidními hnízdy nádorových buněk často s palisádovitým uspořádáním na periferii,
b) tubulárními strukturami a rozetám podobnými útvary,
c) anastomozujícími pruhy nádorových buněk tvořícími trabekulární nebo pentlicovité struktury,
d) strukturami podobnými acinům.

Nádory patřící do těchto dvou skupin byly v dřívějších klasifikacích většinou označovány jako typické karcinoidy.
Některé neuroendokrinní nádory vykazují nižší stupeň diferenciace nádorových buněk s výraznějšími cytologickými nepravidelnostmi a vyšší mitotickou aktivitou. Tyto nádory jsou obvykle značně buněčné, solidně uspořádané, často s ložisky nekróz. Dříve byly označovány jako karcinoidy atypické, podle nové klasifikace WHO jsou spolu s karcinomem malobuněčným řazeny do skupiny nízce diferencovaných endokrinních karcinomů.
K potvrzení histologické diagnózy neuroendokrinního nádoru je v dnešní době používán především imunohistologický průkaz antigenů (markerů) charakteristických pro neuroendokrinní diferenciaci nádorových buněk. K markerům, které souvisejí s endokrinní aktivitou nádorových buněk, patří chromograniny, kyselé polypeptidy, tvořící podstatnou část solubilních proteinů sekrečních granul endokrinních buněk. Imunohistologická detekce chromograninu A, jednoho z hlavních peptidů této skupiny, je dnes v diagnostice diferencovaných neuroendokrinních nádorů GIT rutinně používána. Všechny endokrinní buňky gastrointestinálního traktu vykazují pozitivitu chromograninu A. Stejně tak převážná většina diferencovaných neuroendokrinních nádorů vykazuje pozitivitu tohoto markeru. Nízce diferencované endokrinní karcinomy vykazují většinou jen fokální pozitivitu chromograninu A, popřípadě mohou být i negativní.
Jiným antigenem, který je součástí neurosekrečních granul endokrinních buněk, je Leu-7 (CD57). Tento antigen je v poslední době uváděn jako významný perspektivní marker neuroendokrinních nádorů. Většina buněk neuroendokrinních nádorů GIT vykazuje pozitivitu CD57, její distribuce je však do značné míry odlišná od pozitivity chromograninu A. Z tohoto důvodu představuje průkaz CD57 alternativní možnost zjištění přítomnosti neurosekrečních granul v nádorových buňkách, tedy endokrinní diferenciace nádoru. Pozitivita CD57 může být proto určující pro diagnózu karcinoidu u nádoru, který vykazuje negativitu chromograninu A.
V diagnostice neuroendokrinních nádorů je používán imunohistologický průkaz i dalších markerů, které souvisejí s neuroendokrinní diferenciací buněk. K nim patří cytosolové proteiny neuron specifická enoláza (NSE) a protein gene product 9.5 (PGP9.5) a protein synaptických vesikul, synaptofysin. Interpretace výsledků imunohistologického vyšetření těchto markerů musí však být vždy pečlivě zvažována a korelována s mikroskopickým obrazem nádoru vzhledem k tomu, že jejich pozitivita může být i v jiných nádorech, které nemají endokrinní původ.
Imunohistologický průkaz humorálních produktů nádorových buněk přispívá jednak k mikroskopické diagnostice neuroendokrinních nádorů, jednak k určení jejich biologických vlastností. Existuje zřejmá souvislost mezi produkcí určitého produktu a topografickou lokalizací nádoru. Neuroendokrinní nádory horního úseku GIT produkují nejčastěji gastrin, serotonin a somatostatin, nádory středního úseku GIT produkují nejčastěji serotonin a enteroglukagon, nádory distálního úseku GIT pankreatický polypeptid, somatostatin a enteroglukagon. Okolnost, že nádorové buňky produkují určitý hormon, se promítla i do názvosloví zavedením termínů “gastrinom”, “glukagonom” apod., nebo označením jako gastrin produkující tumor, somatostatin produkující tumor, apod., jak uvádí nová klasifikace WHO.
Vzácněji se v gastrointestinálním traktu vyskytují nádory, kde část buněk vykazuje neuroendokrinní diferenciaci a část buněk vykazuje hlenotvorbu. Histogeneticky jsou tyto nádory odvozovány od progenitorových buněk střevní sliznice. Nádory uvedených vlastností byly dříve označovány jako mucinózní nebo hlenotvorné karcinoidy, popřípadě jako karcinoid s pohárkovými buňkami. V současné době je preferováno označení adenokarcinoid.
Příkladem jiného smíšeného nádoru je vzácný kompozitní karcinom-karcinoid, ve kterém se střídají oblasti odpovídající adenokarcinomu s oblastmi odpovídajícími neuroendokrinnímu nádoru.
Posuzování biologického chování neuroendokrinních nádorů tradičně vychází z jejich histologické stavby a stupně diferenciace a mitotické aktivity nádorových buněk. K dalším důležitým kritériím patří lokalizace nádoru v jednotlivých oddílech GIT, velikost nádoru a rozsah jeho růstu a typ humorálního působku produkovaného nádorovými buňkami. Podle Mezinárodní kalsifikace nemocí pro onkologii, 3. vydání (MKN-O3) je většina neuroendokrinních nádorů (karcinoidů) kódována jako nádory maligní (M-8240/3, popřípadě i M-8241/3 u nádorů z enterochromafinních buněk). Diferencované neuroendokrinní nádory appendixu jsou kódovány jako nádory o nejistém maligním potenciálu (M-8240/1). Stejně tak biologické chování dobře diferencovaných tumorů z buněk produkujících gastrin nebo somatostatin je kódováno jako nejisté (M-8153/1- gastrinom, NS; M-8156/1 - somatostatinom, NS). Biologické chování adenokarcinoidů závisí na stupni diferenciace nádorových buněk a jejich mitotické aktivitě. Diferencované adenokarcinoidy s nečetnými mitózami jsou kódovány jako nádory maligní (M-8243/3), mají však příznivější prognózu než běžné adenokarcinomy. Biologické chování kompozitních nádorů typu karcinoid-karcinomu (M-8244/3) závisí na progresi a stupni diferenciace adenokarcinomové komponenty.
Nový pohled na biologické chování neuroendokrinních nádorů GIT přinesla poslední WHO klasifikace endokrinních nádorů, vydaná v roce 2000. Tato klasifikace zavádí „klinicko-patologickou korelaci“ pro posuzování chování nádorů. Z této korelace vyplývá, že dobře diferencované neuroenokrinní tumory ve většině lokalizací velikosti ≤1 cm s ≤2 mitózami na 10 zorných polí mikroskopu při velkém zvětšení (HPF), omezené pouze na sliznici a submukózu, vykazují „benigní chování“. Dobře diferencované neuroendokrinní tumory větší než 1 cm, omezené na sliznici a submukózu jsou zařazovány mezi nádory o nejistých biologických vlastnostech. Dobře diferencované neuroendokrinní karcinomy jsou klasifikovány jako nádory nízkého stupně malignity („low grade“). Nízce diferencované neuroendokrinní karcinomy vykazují biologické chování nádorů vysoce maligních („high grade“).

Závěr
Diagnóza neuroendokrinních nádorů GIT vychází kromě morfologického obrazu především z imunohistologického průkazu neuroendokrinní diferenciace nádorových buněk. Biologické chování závisí především na stupni diferenciace nádoru, jeho velikosti, rozsahu růstu a mitotické aktivitě nádorových buněk. Pro definitivní vyhodnocení daného nádoru je v současné době doporučována klinicko-patologická korelace, podmíněná úzkou spoluprací klinického lékaře s patologem.

Literatura:
1. Silvia, E., Klöppel, G., Sobin, LH. Histological typing of endocrine tumours. Second Edition, Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, 2000.
2. Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii. Třetí vydání, česká verze, ÚZIS Praha, 2004.
3. Rindi, G. and Klöppel, G. Endocrine tumors of the Gut and pancreas Tumor biology and classification. Neuroendocrinology, 2004, 80(suppl 1), p.12-15.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MŠMT ČR „Onkologie“, č. MSM0021620808.