MONITOROVÁNÍ HLADIN EVEROLIMU Z POHLEDU ONKOLOGA A KLINICKÉHO FARMACEUTA

Východiska:

  V onkologii je everolimus v současné době schválen v kombinaci s exemestanem k léčbě hormonálně pozitivního HER2 negativního pokročilého karcinomu prsu postmenopauzálních žen po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz; k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění; k léčbě pokročilého renálního karcinomu pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. U pacientů léčených everolimem po transplantaci byla pozorována velká interindividuální farmakokinetická variabilita a vyšší plazmatické hladiny byly úzce spojeny s výskytem závažných nežádoucích účinků. Proto bylo v transplantologii na základě studií stanoveno rozpětí účinných a bezpečných hodnot Cmin (minimální plazmatická hladina). Jejich kontrola a individualizované dávkování se stalo v tomto oboru standardním postupem. V onkologii takto jednoznačně stanovené rozmezí plazmatických hladin everolimu zatím chybí. Interindividuální variabilitu plazmatických hladin everolimu jsme pozorovali i u pacientů s metastatickým renálním karcinomem. Zpočátku důvodem pro stanovení plazmatických hladin byl pouze výskyt závažného nežádoucího účinku nebo reakce – hyperglykemie a triglyceridemie (grade 3, common terminology criteria for adverse events – CTCAE) atd.

Metody a výsledky:

   Metodika monitorování hladin everolimu byla převzata z transplantologie. Vyšetření je prováděno z 2 ml nesrážlivé krve v EDTA odebrané ráno před užitím everolimu. Vyšetření podstoupilo osm pacientů (šest mužů, dvě ženy) s mRCC (metastatický renální karcinom) léčeným everolimem 10 mg/ den, případně po redukci dávky 5 mg/ den. Na základě monitorace došlo u čtyř pacientů k úpravě dávkování, čtyřem pacientům byla ponechána doporučená dávka 10 mg/ den. Postup při úpravě dávkování v těchto případech jsme založili na výsledcích studií, které sledovaly vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky everolimu, resp. vztah mezi Cmin a inhibicí mTOR (mammalian target of rapamycin) signální dráhy. Tolerance preparátu v souboru se výrazně zlepšila.

Závěr:

  Na podkladě vlastních zkušeností a kritického zhodnocení nově publikovaných údajů k této problematice jsme si stanovili postup individualizovaného dávkování už v době zahájení terapie a management nežádoucích účinků a lékových interakcí everolimu jsme opřeli o měření jeho plazmatických hladin, jejichž stanovení by také mělo být základem pro správnou interpretaci terapeutického přínosu everolimu.