Molekulární taxonomie karcinomu prsu: „basal-like“ karcinom

Pacientky s karcinomem prsu sdílející stejná diagnostická a prognostická kritéria stále vykazují značné rozdíly ve vývoji onemocnění, a to i přes jednotnou protinádorovou léčbu. Příčina těchto diskrepancí může být jak ve stávající histopatologické klasifikaci, tak i v prognostických systémech používaných v klinické praxi. V obou případech jsou do stejných skupin zařazovány karcinomy s odlišným molekulárním profilem a biologickým chováním, neboť histopatologická taxonomie je založena výhradně na morfologických parametrech a prognostické systémy zohledňují pouze velmi limitovaný počet molekulárních prediktivních markerů. Platí-li základní dogma biologických systémů, potom lze diverzitu fenotypu nádorových buněk sledovat na úrovni jejich genomu. Komplexnost těchto změn však předpokládala analýzu stovek až tisíců genů, kterou bylo možné realizovat až pomocí DNA čipů. Na podkladě těchto analýz vznikla v roce 2003 dosavadní struktura molekulární taxonomie karcinomů prsu, vytvořená na základě podobnosti genové exprese mezi primárními tumory, tkání ze zdravé prsní žlázy a nádorovými liniemi, jež byly ustaveny z odlišných buněčných komponent tumorů (například z buněk bazálního a luminálního epitelu). Pro první skupinu takto definovaných karcinomů je charakteristická přítomnost exprese estrogenového receptoru-α a cytokeratinů buněk luminálního epitelu (cytokeratin 8 a 18), a proto byla pojmenována „luminal-like“. Druhá skupina, označená „ErbB2“ (dále jen Her-2), se vyznačuje vysokou expresí genu kódujícího Her-2 receptor. Třetí skupina vykazuje negativní expresi jak estrogenového, tak i progesteronového a Her-2 receptoru, tzv. „triple-negative“ (trojitě negativní) fenotyp, a naopak má zvýšenou hladinu cytokeratinů a receptorů adheze typických pro buňky bazálního epitelu (cytokeratin 5, 6 a 17, integrin β4). Tato skupina byla označena „basal-like“. „Normal breast-like“ skupina je čtvrtou a poslední skupinou mamárních karcinomů, sdílející profil genové exprese podobný s profilem normální prsní žlázy, ve které převládají adipocyty.

Skupina „basal-like“ karcinomů představuje přibližně 6–20 % všech karcinomů prsu a z pohledu klinického onkologa je součástí širší skupiny karcinomů s „triple-negative“ fenotypem. Prognostická stratifikace pacientek na základě běžně používaných indexů tento fenotyp vůbec nezohledňuje, navíc může být negativní exprese Her-2 receptoru vnímána i jako prognosticky příznivý nález, a proto za určitých okolností pacientky s „basal-like“ karcinomem prsu nemusí být vůbec indikovány k adjuvantní chemoterapii. „Basal-like“ karcinomy přitom vykazují agresivní biologické chování, paradoxně však patří k chemosenzitivním tumorům. Jejich biologické vlastnosti lze částečně zdůvodnit vysokou frekvencí mutací genů BRCA1 a p53, hypermetylací BRCA1 promotoru, nadměrnou expresí EGFR receptoru a zvýšenou hladinou Ki-67, jenž koresponduje s proliferační aktivitou nádorových buněk. Existuje proto reálný předpoklad, že v případě zavedení individuálního postupu může nastat zlepšení léčebných výsledků „basal-like“ karcinomů. Již v současnosti je možné vůči pacientkám s triple-negativním fenotypem uplatňovat předpoklad agresivního chování choroby a indikovat adjuvantní léčbu chemoterapií i v případě I. klinického stadia. Pacientkám ve věku, který sám o sobě není indikací k vyšetření klinickým genetikem, je vhodné možnost testování na přítomnost mutace BRCA1 genu nabídnout. Vezmeme-li v úvahu molekulární alterace zastoupené u „basal-like“ karcinomů, je vysoce pravděpodobné, že brzy dojde k využití terapií přímo interferujících s těmito změnami. Nabízí se například léčba cíleně zaměřená na signální dráhu EGFR receptoru, kterou v současnosti představují aplikace monoklonálních protilátek nebo nízkomolekulárních inhibitorů jeho kinázové aktivity, přičemž tato skupina léčiv by mohla být za účelem stabilizace onemocnění podávána i dlouhodobě, podobně jako je tomu s tamoxifen u karcinomů s pozitivní expresí estrogenového receptoru. Jinou možností, v současnosti testovanou v rámci klinických studií, je podávání chemoterapeutických režimů na bázi derivátů platiny, vůči kterým jsou „basal-like“ karcinomy zvýšeně citlivé.
Cílem naší přednášky je seznámit posluchače s molekulární taxonomií karcinomu prsu, se zaměřením na stávající a budoucí možnosti determinace a individualizace přístupu k „basal-like“ karcinomům.
Práce byla podpořena grantovými projekty IGA MZČR: NR/8335-3, NR/8270-3 a MSM 6198959216.