Moderní ozařovací techniky a radioterapie s paliativním záměrem.

Cílená radioterapie s využitím moderních ozařovacích technik (IMRT, IGRT, stereotaxe, IORT, hadronová terapie) přináší významný pokrok v aplikaci základního motta radioterapie v klinické praxi, tj. dodání letální dávky do nádorového ložiska s lepším chráněním zdravých tkání a orgánů v okolí. Aplikace vyšší dávky do cílového objemu při zachování tolerance zdravých tkání by měla posouvat poměr ve prospěch nemocných indikovaných k radioterapii s radikálním, kurativním záměrem na úkor indikací paliativních. Je tomu skutečně tak? A mají své místo moderní ozařovací metody též v radioterapii s paliativním záměrem? V 90. letech většina evropských onkologických pracovišť uváděla, že poměr radikální a paliativní radioterapie je zhruba 1:1. V druhé polovině první dekády 21. století jsou evropská pracoviště, která prezentují více než polovinu léčených ošetřených technikou IMRT. Literární údaje ze Spojených států se liší. V roce 2007 bylo v USA ozářeno přibližně 300.000 nemocných, kteří obdrželi paliativní léčbu a vyčíslená cena této léčby představovala 900 miliónu $. Kurativní radioterapii absolvovalo asi 100.000 pacientů a celková částka vynaložená na tuto léčbu činila 1.1 biliónů $. Poměr paliativní ku radikální radioterapii byl tedy 3:1 ve prospěch léčby paliativní v počtu ozářených nemocných. Dle uvedených finančních údajů vychází, že kurativní radioterapie jednoho pacienta je v USA 3.7x dražší než cyklus radioterapie paliativní. Je finanční náročnost důvodem, proč je procento vykázaných pacientů s kurativní léčbou nižší v USA, než se udává v Evropě?
Je třeba se zamyslet nad pojmy radikální a paliativní dávka a pojmy kurativní a paliativní záměr radioterapie. Z vlastní klinické praxe víme, že mnohokrát aplikujeme radikální dávku radioterapie, vypracováváme plán 3Dkonformní radioterapie či IMRT a současně z klinických studií víme, že jde o nemocného, jehož šance na 5leté přežití se pohybuje kolem 30 % i méně. Na našem pracovišti klasifikujeme klinické případy do tří skupin: ozáření radikální dávkou s kurativním záměrem, ozáření radikální dávkou s paliativním záměrem (paliace s očekávaným dlouhodobým efektem a malou šancí na definitivní kurativní ovlivnění) a vlastní paliativní radioterapie. Zastoupení pacientů v těchto skupinách bylo v roce 2010 následující: radikální dávka s kurativním záměrem 39 %, radikální dávka s paliativním záměrem 34 % a paliativní radioterapie 27 %.
Použití moderních metod v radioterapii zahájil Leksellův gama nůž v případech mozkových metastáz. Historie gama nože začala v švédském Stockholmu již v roce 1951 a s jeho vývojem ke klinické praxi dospěli neurochirurg Lars Leksell s radiobiologem Borje Larssonem v roce 1968. Kromě primárních mozkových afekcí, ať již nádorových či nenádorových, například typu cévních malformací, se v klinické praxi začal používat v léčbě mozkových metastáz solidních nádorů. Nejprve šlo o solitární metastázy do středního průměru 3 cm. Později se indikace rozšířila i na vícečetná ložiska v omezeném počtu. Jde tedy o generalizovaná nádorová onemocnění, u kterých nelze očekávat vyléčení, ale je použita cílená léčba ionizujícím zářením, stereotaktická radiochirurgie. V současné době je k dispozici i cyberknife. Ve stejných indikacích je nyní využívána stereotaktická léčba na lineárních urychlovačích. Při stereotaktické radioterapii je dávka aplikována ve více frakcích. Stereotaktické ozáření mozkových metastáz je příkladem kvalitní paliativní léčby. Je minimálně invazivní, probíhá při krátkodobé hospitalizaci, stereotaktickou radioterapii lze absolvovat i ambulantně, léčba není zatížena rizikem častých komplikací. Medián přežití u neléčených nemocných s mozkovým metaprocesem se udával 2 měsíce. Po ošetření stereotaktickou radiochirurgií či radioterapií se medián přežití prodloužil na dobu cca 10 měsíců. U nemocných se solitární mozkovou metastázou a bez prokazatelného postižení mimo mozek až na 18-21 měsíců. U solitární metastázy zachycené zobrazovacími metodami je vysoce rizikový rozsev dalších mikrometastáz v mozku. To potvrzuje i klinická praxe, kdy doplnění ozáření celého mozku nižší dávkou zlepšuje výsledky. Lepších výsledků je dosahováno u nádorů prsu a ledviny ve srovnání s plicními karcinomy, karcinomem kolorekta či maligním melanomem.
Extrakraniální stereotaktická radioterapie a radiochirurgie dovoluje rozšířit tyto techniky na oligometastatické postižení v jiných lokalizacích, zejména v játrech a v plicích.
Při mnohočetném jaterním postižení může paliativní radioterapie analgeticky ovlivnit bolest vyvolanou distenzí jaterního pouzdra. Cílovým objemem jsou celá játra a dávka je limitovaná tolerancí jaterní tkáně, zpravidla 20Gy konvenční frakcionací. Toto je prakticky jediná možnost, kterou přináší konvenční radioterapie. U solitární jaterní metastázy může stereotaktická radioterapie či radiochirurgie nahradit chirurgickou resekci a je metodou volby pro nemocné s vysokým operačním rizikem. V případě ložiska, které svou velikostí přesahuje možnosti stereotaxe, či více ložisek lokalizovaných ve své blízkosti lze indikovat 3D konformní radioterapii s IGRT na lineárním urychlovači. V literatuře jsou zatím zhodnoceny málo početné studie s několika málo desítkami heterogenních nemocných. Jedná se především o nemocné s primárním nádorem prsu a kolorektálním karcinomem. Není jednotný názor na počet metastáz, který lze ještě takto ošetřit. Zpravidla se uvádí 1-3, ojediněle až 5. Stejným postupem lze ošetřit nemocné s primárním tumorem v oblasti jater a podjaterní krajiny. V těchto případech se sice nejedná o generalizovaný nádorový proces, ale z pohledu dlouhodobého přežití se jedná o paliativní záměr.
Při ozáření plicních ložisek se zohledňují dechové pohyby. To umožňuje implementace 4D plánování a technik „respiratory gating“ (přerušování záření, pokud je target mimo svazek, přídatná zařízení k lineárním urychlovačům) a „respiratory tracking“ (ozařovač anticipuje pohyb targetu a svazek jej sleduje, cyberknife). Publikovány jsou dosud jen málo početné soubory nemocných zpravidla z jednoho pracoviště. Nejčastěji se jedná o metastázy primárních nádorů prsu a nádory ledviny. Stereotaktická radioterapie, radiochirurgie či IG-IMRT s respiratory gating dává šanci nemocným s lokalizovanými časnými plicními tumory, kteří mají kontraindikaci operace nebo ji odmítají. Při použití konvenční techniky je aplikace vyšší dávky problematická především u paravertebrálně uložených nádorů, kdy při plánování radikální dávky 66-70 Gy nelze dodržet toleranční dávku na míchu. Možnosti konvenční radioterapie jsou tedy jen paliativní.
Pří stereotaktické lébě přináší svůj efekt nejen přesně cílené záření, ale i aplikace zcela odlišného frakcionačního režimu s vysokou dávkou na frakci (např. 3x20Gy ob den u plicních nádorů a metastáz). Jak u jaterních, tak u plicních metastáz profitují nemocní, pokud lze radiační léčbu zaměřenou na oligometastázu doplnit efektivní systémovou léčbou. Lepší výsledky se dosahují v případech dlouhé latence bez známek choroby od primární léčby.
Početně velkou skupinu představují nemocní s lokálně a regionálně pokročilými inoperabilními nádory. Jedná se především o nemocné s nádory hlavy a krku, jícnu, žlučníku a žlučových cest, slinivky břišní, kteří z 3D-konformní radioterapie či IMRT v kombinaci s IGRT profitují. Pravděpodobnost kurativního ovlivnění je minimální. Použití těchto moderních ozařovacích technik však přináší dvojí efekt. Jednak vyšší aplikovaná dávka dává vyšší pravděpodobnost lokální kontroly a doby bez známek choroby (nádory hlavy a krku). Za druhé šetření zdravých tkání zlepšuje toleranci radioterapie i co se týká akutních vedlejších účinků, a to je při limitované délce života důležitý aspekt.
Samostatnou kapitolu pro paliativní radioterapii a cílené radioterapeutické techniky představuje reiradiace. Jedná se jak o reiradiaci na oblast recidivujících a progredujících primárních nádorů, tak lymfatických či vzdálených oligometastáz. Zásadní problémem reriadiace je tolerance již dříve ionizujícím zářením zatížených zdravých tkání v okolí. I když jde vysloveně o paliativní záměr může být technika IMRT jedinou možnou metodou. Ve snaze nezatěžovat okolí se při reiradiaci doporučuje plánovat s minimálními lemy, popřípadě bez nich. Při ozáření na lineárním urychlovači IGRT zvyšuje přesnost nastavení při každé frakci a kompenzuje absenci CTV-PTV lemů (kilovoltážní CT s kónických svazkem, ortogonální kV-kV snímky, kV-MV snímky, nebo alespoň portálové MV zobrazení). V klinické praxi se z primárních nádorů často jedná o nádory v oblasti hlavy a krku a ze vzdálených metastáz o postižení obratlových těl. Proto je diskutována tolerance míchy a její schopnost reparace a regenerace. V průběhu 6 měsíců od ozáření dochází k regeneraci míšní tkáně asi z 30 %. V odstupu 1-2 let lze předpokládat, že mícha dosáhne 135 % své tolerance, pokud se hodnotí součet dávek ze 2 sérií. Pro praxi vyplývá, že na míchu lze aplikovat celkovou dávku 75-81Gy ve dvou sériích s odstupem 1 až 2 let. Předcházející operace či úraz páteře v oblasti míšního ozáření podstatně snižuje toleranci. Předpokládá se mechanismus latentního poškození mikrocirkulace. V těchto případech dochází totiž nejen k demyelinizaci bílé hmoty míšní, která je pro radiační poškození typická, ale i k vaskulární nekróze.

Závěr
Cílená radioterapie a moderní radioterapeutické technologie, techniky a trendy mají své místo i v paliativní radioterapii. Je nutné je racionálně indikovat u nemocných, kteří z nich mohou profitovat.
Lze je využít jak pro ozáření primárního ložiska, tak oligometastáz. Jsou mnohdy jedinou možností při reiradiaci.
IG-IMRT na lineárních urychlovačích je nejčastěji využívanou technikou.
Možnosti rozšiřuje stereotaktická radioterapie a radiochirurgie. K výběru nemocných, kteří mohou z těchto specializovaných technik profitovat, je nutné znát jejich možnosti a limity. Indikační kritéria zatím nejsou jasně známa a specifikována.
Při rozhodovacím procesu, jakou ozařovací techniku použít, je důležitým kritériem odhad prognózy. Záleží na primárním ložisku a histologickém typu. Významným pozitivním faktorem je dlouhý časový odstup od primární léčby. U metastatického procesu profitují více nemocní s jediným ložiskem. Lepší výsledky jsou v případech, kdy cílenou radiační léčbu diagnostikované oligometastázy lze doplnit účinnou systémovou terapií.
Při rozhodovacím procesu, jakou ozařovací techniku použít, je nutné dodržovat obecné zásady paliativní radioterapie. U limitované doby přežití je třeba radioterapii, která má odstranit symptomy zhoršující kvalitu života, zahájit co nejdříve. U symptomatických nemocných je třeba volit optimální ozařovací polohu a vhodné polohovací a fixační pomůcky, které zaručují dostatečný komfort nemocného a nezhoršují jeho obtíže. V těchto případech jednoduché ozařovací techniky s krátkými ozařovacími časy stále plní a budou plnit svoji nezastupitelnou roli.
Je třeba zdůraznit, že aplikace cílených ozařovacích technik s paliativním záměrem, vyžaduje zkušenosti z rutinně a každodenně prováděné radikální radioterapie. Tyto metody by měly být soustředěny na pracovištích, která jsou jak po stránce technologické, tak personální vybaveny pro radikální radioterapii.