Moderní farmakogenomika v léčbě solidních nádorů

Moderní onkologická léčba vychází z principů nádorového vzniku a progrese. Aktivita většiny cytostatik je zaměřena na potlačení, či úplnou inaktivaci systémů DNA a RNA syntézy a buněčného dělení. Mechanismem účinku bývá často indukované poškození primární či sekundární struktury DNA (platinové deriváty), znemožnění replikace v důsledku konjugace lékového metabolitu s DNA řetězcem (antimetabolity), blokace enzymů replikace a transkripce (topoisomerázové inhibitory), inhibici mitotického dělení (mitotické inhibitory), indukce apoptózy atd. U nově vyvíjených antitumorových biologických přípravků je to pak přímý vstup do molekulárních drah signálních přenosů (tyrozin-kinázové inhibitory) nebo jejich blokaci (inhibitory růstových faktorů). Nové možnosti se začínají také zvolna rýsovat v oblasti přímého ovlivnění genetické informace (genová terapie).

Racionální volba protinádorové léčby vychází především z testování molekulárních profilů nádorů a testování citlivosti organismu vůči zvoleným protinádorovým mechanismům. V praxi lze toto převést na vyšetřování genetických markerů, kterými jsou např. somatické mutace vyšetřované z tkáňových vzorků (biopsie, resekáty) nebo vrozené polymorfismy detekované z periferní krve. Tyto markery jsou v přímé souvislosti s účinkem daných přípravků, většinou se jedná o geny účastnící se ve výše zmíněných mechanismech, jako například enzymy pro syntézu a opravu DNA a RNA, signální faktory, růstové faktory, atd. Jejich aktivita tak umožňuje odhad léčebného účinku, případně může signalizovat lékovou rezistenci.

V současnosti jsou vyšetření zaměřena především na genetické markery na úrovni změn v primární DNA sekvenci (mutace a polymorfismy), genové amplifikaci (stanovení počtu genových kopií) a genové expresi (kvantifikace mRNA). V budoucnu však lze očekávat další možnosti, především v oblasti detekce DNA methylace, sledování úrovní proteinové exprese či RNA interference.

Lze očekávat, že vyšetření molekulárních prediktorů se stane standardní součástí terapeutického procesu a jejich použití bude významným faktorem zvýšení účinnosti nádorové léčby a snížení jejích stále rostoucích nákladů.

Podporováno IGA MZ NR/9087-3.