Model klinického registru umožňujícího hodnocení léčebné péče: projekt ALERT (Akutní LEukémie – klinický RegisTr)

Úvod
Snaha českých hematologů získat informace o dosažených výsledcích u nejzávažnější hematoonkologické skupiny nemocných s nejnákladnější léčbou – u nemocných s akutní leukémií (AL) vedla roku 1996 ke vzniku klinického registru pro standardizovaný sběr diagnostických, prognostických a léčebných dat. Projekt s názvem ALERT (AKUTNÍ LEUKÉMIE – KLINICKÝ REGISTR) je odborně garantován Českou hematologickou společností. Od roku 2004 je v něm zapojeno všech 6 center intenzivní hematologické péče dospělých v ČR a 2 centra ze Slovenska a projekt je softwarově zajištěn v moderním uspořádání: databázové řešení – analytické nástroje – komunikační nástroje a slouží jako plnohodnotný informační zdroj pro všechna zapojená centra. Struktura databáze ALERT umožňuje i detailní rozbor jednotlivých léčebných fází. Analýzy dat registru doložené v tomto příspěvku dokumentují, že na výsledky léčby mají zásadní vliv nejen rizikové faktory při diagnóze (věk pacienta, hyperleukocytóza, cytogenetické změny), ale i léčebná strategie a její přesné přizpůsobení výsledkům jednotlivých léčebných cyklů. Máli populační klinický registr sloužit k optimalizaci léčebné péče, nesmí žádnou z uvedených datových komponent ignorovat.Tomu musí být podřízena i agenda průběžných hlášení a jejich obsah.

Cíle projektu ALERT
Cílem projektu ALERT je ukázat schopnost domluvy velkých hematologických center v ČR na sledování dat a léčebných výsledků u nejzávažnější hematoonkologické skupiny nemocných s nejnákladnější léčbou – nemocných s AL a rovněž využít parametrický sběr dat pro stanovení prognózy vývoje onemocnění a optimalizaci léčby. Dalším cílem je pravidelná diskuse nad výsledky jednotlivých léčebných přístupů a možnostmi spolupráce na společných výzkumných protokolech. Cílem projektu naopak není prokazování rozdílů mezi centry. Konkrétním cílem tohoto stručného sdělení je pak doložit, že jsou-li registrační data získávána parametricky a v souladu s vývojem onkologické péče, mohou i v relativně omezeném rozsahu sloužit pro optimalizaci léčebné péče a pro klinické rozhodování.

O registru ALERT
Do registru tak je každoročně nahlášeno 200-250 nemocných s AL. Data jsou sbírána na základě dobrovolného hlášení zapojených center a při hlášení kódovaných dat je respektován zákon o ochraně osobních údajů pacientů (sběr probíhá přísně anonymně a správci nově vybudované centrální databáze nemají možnost přímé ani nepřímé identifikace pacientů). Sběr dat v registru je dán protokoly s jasně definovanou parametrickou strukturou. Inovace softwarového zajištění projektu umožňuje od roku 2003 průběžné hlášení a sběr dat od nově diagnostikovaných nemocných ze všech center a počátkem dalšího kalendářního roku jsou doplňována jen „follow up“ hlášení. Všechna data jsou shromažďována a validována v dokumentačním centru Hemato-onkologické kliniky FN Olomouc a následně jsou statisticky zpracovávána v Centru biostatistiky a analýz LF a PřF MU v Brně.
Nové softwarové řešení sběru a analýz dat je složeno z několika komponent, které jsou však z pohledu uživatele zabudovány do jediné aplikace – systému ALERT. Mezi hlavní komponenty systému patří modul pro vlastní on-line sběr dat přímo do centrální databáze. Tento modul je založen na webové technologii, která umožňuje nekonfliktní a bezpečný multicentrický sběr dat. Možnosti tohoto systému lze stručně charakterizovat následovně.
Umožňuje oprávněnému uživateli přístup k aktuální datům kdekoliv v rámci celosvětové sítě.

• Data jsou bezpečně uložena v centrální databázi, jejímž dodavatelem je špička v oblasti vývoje databází – společnost
  ORACLE.
• Veškeré přenosy dat jsou šifrované, což prakticky zabraňuje jejich zneužití během přenosu.
• Systém je uživatelsky snadno pochopitelný, veškeré zadávání probíhá přes webové formuláře, které jsou obdobou papírových CRF.
• Systém umožňuje přidělovat uživatelům různě úrovně přístupu, lze definovat, k jakým datům má konkrétní osoba přístup a jakou činnost s nimi může provádět (čtení, zápis, změna, zamykání).
• Systém umožňuje vést on-line diskusi ke každému zadávanému údaji.
• Vyplněné formuláře lze lokálně tisknout či ukládat ve formátu MS Excel.
• Centrální data lze oprávněným uživatelům on-line vyexportovat jako lokální databázi analytického modulu systému ALERT. Cíl projektu se tak v praxi promítá tak, že každá oprávněná osoba může on-line porovnat svoje centrum s celkovými výsledky. Není však umožněno adresné srovnání jednotlivých center, aby nevznikala kontraproduktivní rivalita.
• Uživatelé a zapojená centra mohou navrhovat své vlastní formuláře nebo lokální modifikace, které použitá technologie umožňuje realizovat, nikdo tak není držen „v zajetí“ omezeného množství parametrů

Uspořádání registru ALERT ctí názor, že registr je především nástrojem nikoli cílem klinického výzkumu. Proto je systém vybaven na míru připravenými analytickými nástroji, které umožňují uživateli přímo svá i celková data analyzovat, prohlížet nebo prezentovat. V programu ALERT může uživatel dále provádět statistické výpočty na datech registru ALERT i na vlastních datech. Součásti programu ALERT je grafický modul, ve kterém lze vytvořit více než dvanáct typů statistických grafů, včetně výstupů pro analýzu přežití a vícerozměrné komparace pacientů. Grafy je možno exportovat do formátu bmp, emf, ukládat do nativního formátu nebo kopírovat přes schránku systému Windows do jiných programů. Program ALERT dále obsahuje plnohodnotný statistický modul pro realizaci sumárních statistických funkcí, analýzu časových řad, prokládání trendů, korelační analýzu, analýzu přežití, aj.

Výsledky a význam projektu.
Od roku 1996 do března roku 2005 byla v registru získána data od 1757 nemocných s AL. U 1450 nemocných se jednalo o akutní myeloidní leukémii (AML) s mediánem věku nemocných 58 let, u 294 nemocných se jednalo o akutní lymfoblastickou leukémii (ALL) s mediánem věku 46 let a u 13 pacientů se jednalo o akutní leukémii neurčeného typu (AUL). K březnu 2005 přež ívalo a bylo monitorováno 541 nemocných s AL zařazených do registru v letech 1996-2004 (434 nemocných s AML, 103 nemocných s ALL a 4 nemocní s AUL). Následující výsledky sumarizují data registru z let 1996-2004.
Z celkového počtu 1757 nemocných je 49,9% mužů a 50,1% žen (49,3% mužů a 50,7% žen s AML a 53,1% mužů a 46,9% žen s ALL), medián věku všech nemocných je 56 let, 10% kvantil 28 let a 90% kvantil 74 let (medián 58 let, 10% kvantil 32 let a 90 % kvantil 74 let u AML a medián 46 let, 10 % kvantil 20,5 let a 90% kvantil 69 let u ALL).
Kompletní hematologickou remisi dosáhlo 75,7 % nemocných s AML mladších 55 let a 53,0 % nemocných starších 55 let a 73,8 % nemocných s ALL. Tyto výsledky jsou srovnatelné s literárními údaji. Statisticky signifikantně déle přežívali nemocní s AML mladší 55 let, kteří po indukční léčbě dosáhli kompletní hematologickou remisi (medián přežití nemocných mladších 55let 190,3 týdnů, u pacientů starších 55 let 81,0 týdnů).
Typ indukční léčby neměl vliv na délku přežití. Jako prognosticky významná se však ukazuje zvolená konsolidační léčba, kde statisticky významně déle přežívali nemocní léčení transplantací než nemocní léčení jen standardně dávkovanou konsolidací (medián přežití u transplantovaných je 190.9 týdnů, u nemocných s vysokonebo střednědávkovanou chemoterapií 118 týdnů a u standardní chemoterapie 99 týdnů). Tento výsledek avšak může být ovlivněn výběrem nemocných pro transplantaci. Statistická analýza neukázala významný rozdíl v přežití nemocných léčených alogenní resp. autologní transplantací.
Jako prognosticky nepříznivý faktor byla potvrzena hyperleukocytóza a nepříznivý cytogenetický nález. Nemocní s promyelocytární leukémií měli prokazatelně lepší prognózu (medián přežití nedosažen – žije více než 50 % nemocných) než nemocní se všemi ostatními typy cytogenetických změn (medián přežití nemocných s dobrou prognózou 105 týdnů, se střední prognózou / normálním karyotypem 49 týdnů, se špatnou prognózou 23 týdnů a bez cytogenetického vyšetření 15,6 týdnů). Z analýzy cytogenetických dat je patrná nejhorší prognóza nemocných s Ph1 pozitivní ALL (medián přežití nemocných se střední prognózou / normálním karyotypem: 76,9 týdnů / žije 24 % nemocných; se špatnou prognózou / Ph negativní: 36 týdnů/žije 9 % nemocných a se špatnou prognózou / Ph pozitivní: 61,2 týdnů / všichni nemocní zemřeli).

Závěr
Stávající podoba celostátního registru ALERT Leukemické sekce ČHS ČLS JEP slouží jako plnohodnotný informační zdroj pro všechna zapojená centra. Udržení kontinuity hlášení a managementu dat v této celostátní informační databázi akutních leukémií umožňuje její další vývoj, doplnění epidemiologických dat a rozšíření prediktivního hodnocení prognostických faktorů. Možná je i realizace lokálních a specializovaných projektů a studií.

Poděkování
Poděkování patří Nadaci Haimaom při Hematoonkologické klinice FN v Olomouci (Nadace pro podporu transplantace kostní dřeně; (www.haimaom.cz) a Nadaci pro transplantace kostní dřeně při Hematoonkologickém oddělení FN v Plzni (www.kostnidren.cz), které poskytly finance na uhrazení nákladů na softwarové vybavení projektu.
Práce byla vypracována za podpory grantového projektu IGA MZd ČR NR/8080-3