Mezinárodní (Evropská) multicentrická randomizovaná studie pro léčbu dětí a mladistvých a mladých dospělých s lymfoblastickými nehodgkinskými lymfomy (EURO-LB 2002)

Nehodgkinské lymfomy (NHL) u dětí a dospívajících jsou heterogenní skupinou onemocnění, vycházející z prekurzorů T, B nebo non T non B lymfoidní řady. Postihují přibližně 8-10% dětských pacientů. Více než 90% NHL dětí a dospívajících patří ke skupině vysoce maligních lymfomů. U dětí se často manifestují pod obrazem život ohrožující příhody – obstrukcí dýchacích cest, syndromem horní duté žíly, akutním renálním selháním na podkladě urátové nefropatie. Onemocnění může časně diseminovat do kostní dřeně, infiltrovat meningy, CNS a jiné extralymfatické tkáně. Burkittův typ NHL tvoří 50%, T-lymfoblastický 30% a velkobuněčné NHL 20% onemocnění.
Hlavní léčebnou metodou NHL u dětí je intenzivní chemoterapie. Operace je nezbytná pro stanovení diagnózy, lokální radioterapie se používá vzácně, k ošetření přetrvávajícího rezidua nádoru. Od konce sedmdesátých let se chemoterapeutické protokoly utvářejí v rámci národních a mezinárodních randomizovaných prospektivních studií. Zavedením jednotných diagnostických a léčebných postupů se podařilo zlepšit léčebné výsledky o dalších 10%. Osmdesátá léta přispěla k zlepšení výsledků léčby rozdělením pacientů do rizikových skupin podle klinických a laboratorních prognostických znaků. Léčba se diferencovala podle stupně rizika. V devadesátých letech je léčba individualizována podle odpovědi na iniciální fázi léčby, děti s vysokým rizikem nepříznivého průběhu onemocnění se indikují k autologní nebo alogenní transplantaci kostní dřeně. Intenzivnější a někdy riskantní léčba je nezbytná u dětí s nejagresivnějšími formami NHL. U méně rizikových pacientů omezení intenzity a délky léčby sníží výskyt časných i pozdních léčebných následků, při zachování nebo zvýšení její úspěšnosti.
Lymfoblastické lymfomy tvoří 20-25 % nehodgkinských lymfomů dětí a dospívajících. Většina z nich jsou T buněčné NHL. Typická je pro ně mediastinální lokalizace. Rychle rostoucí lymfom může obturovat nebo komprimovat dýchací cesty a horní dutou žílu. Nebezpečná je rychle postupující nádorová infiltrace plicního parenchymu. Prvním projevem NHL může být rozsáhlý pohrudniční výpotek, utlačující plíci, nebo perikardiální výpotek, ohrožující život pacienta srdeční tamponádou. Prodleva při stanovení diagnózy a zahájení léčby pacienta fatálně ohrožuje a snižuje šanci ho vyléčit. Současnými léčebnými protokoly jsme schopni vyléčit přibližně 70-80% dětí. Hlavním problémem léčby je nedostatečná odpověď na indukční fázi chemoterapie
Vzhledem k nízké incidenci onemocnění se většina národních pracovních skupin rozhodla pro spolupráci v rámci Evropy s cílem zlepšit prognózu dětí s lymfoblastickými lymfomy. Dalším předpokládaným výsledkem by mělo být zlepšení sledování průběhu terapie a toxicity léčby a monitorování pozdních následků chemoterapie. Pacienti jsou stratifikováni do léčebných skupin v závislosti na histologii, klinickém stadiu, LDH a iniciální odpovědi na léčbu. Členy Evropské pracovní skupiny pro léčbu dětských NHL jsou: AIEOP (Itálie), BFM (Rakousko, Česká republika, Švýcarsko, Německo), CoALL (Německo), DCLSG (Holandsko), EORTC (Francie, Belgie), NOPHO (Norsko, Švédsko, Finsko, Dánsko, PPLLSG (Polsko), Španělsko SFOP (Francie) a UKCCSG (Velká Británie).
Léčba T buněčných NHL je odvozena od léčebných protokolů pro akutní lymfoblastické leukémie. Trvá 1-2 roky, zahrnuje intenzivní a následně udržovací fázi. Od roku 2003 léčba lymfoblastických NHL probíhá v rámci terapeutické studie EURO-LB 02 podle plánu, který sestavili a používají lékaři v 17 evropských státech. V rámci této studie bude výhledově léčeno cca 200 pacientů ročně, takže do studie bude zahrnuto přibližně 700 pacientů. Koncepce léčby je v této studii založena na léčebném plánu předcházející studie skupiny BFM, v níž bylo – při mezinárodním srovnání – dosaženo dobrých léčebných výsledků. Cílem studie EURO-LB 02 je další optimalizace léčebné strategie, především u pacientů s nejčastější formou lymfoblastických lymfomů, s lymfoblastickým T buněčným lymfomem. Při počáteční léčbě se testuje, zda náhrada prednizonu dexametazonem změní výsledek léčby. Ve fázi udržovací léčby se testuje, zda zkrácení této léčby o 6 měsíců ovlivní výsledek léčby.
Hlavní léčebnou metodou je kombinovaná chemoterapie, která probíhá v několika po sobě následujících léčebných cyklech. Po počáteční fázi indukční terapie (protokol I), která trvá více než 9 týdnů. Následuje další osmitýdenní fáze léčby s vysokodávkovaným metotrexátem (protokol M) na který navazuje reindukce protokolem II. Do této fáze léčby jsou zařazováni pouze pacienti v pokročilém stadiu onemocnění (stadium III nebo IV). U pacientů s lokalizovaným onemocněním ve stadiu I nebo II bude zahájena udržovací léčba 6-merkaptopurinem a metotrexátem. Udržovací léčba u pacientů s onemocněním ve stadiu III nebo IV se zahajuje za 2 týdny po ukončení protokolu II. Pacienti, u nichž bylo prokázáno postižení mozku, popř. mozkových plen, se navíc podrobí ozařování těchto postižených oblastí..
Od března 2003 do září 2004 proběhla pilotní fáze této multicentrické studie, která hodnotila toleranci léčby. Zúčastnily se jí pracovní skupiny z Německa, Rakouska, Švýcarska, České republiky a Polska, Celkem bylo zařazeno 70 pacientů s lymfoblastickým NHL ve věku 0,3-18,6 let (medián 8,5 roku), 54 dětí (74%) mělo onemocnění 3. nebo 4.klinického stadia. Z České republiky jsme do pilotní fáze studie zaregistrovali 7 pacientů (10%). Nejzávažnější léčebnou komplikací byly těžké septické stavy s multiorgánovým selháním a krvácením, v důsledku kterých 3 děti zemřely. Všechna úmrtí byla na malých pracovištích v Německu, která neměla dostatek zkušeností s intenzivní chemoterapií a nezbytnou podpůrnou léčbou.
V České republice jsme v období od srpna 2003 do února 2005 do této studie zaregistrovali celkem 9 dětí s lymfoblastickým NHL ve věku 2.6 – 18,6 let (medián 13,1 let) v době stanovení diagnózy. V souboru je 6 chlapců a 3 dívky. Onemocnění 2.klinického stadia měl 1 pacient, 6 dětí mělo klinické stadium 3 a dvě děti stadium 4. Projevy těžké respirační insuficience při rozsáhlém mediastinálním nádoru mělo 6 dětí (67%). Závažné komplikace léčby (grade 3-4 WHO klasifikace) měly 3 děti (neurotoxicita při léčbě vysokodávkovaným metotrexátem, trombóza sinus sagitalis, aseptická nekróza kyčelního kloubu). Žádný z pacientů léčených v České republice nezemřel, všechny děti dosáhly remise onemocnění.
Závěr: Průběh a výsledky studie EURO LB 02 v zahraničí i České republice potvrzují, že dětem a mladistvým se zhoubnými nádory lze nabídout vysokou šanci na vyléčení za podmínky časné, adekvátní diagnostiky a léčby ve velkých centrech, schopných poskytovat komplexní diagnostiku a léčbu, včetně řešení náhlých stavů po 24h denně, 365 dní v roce.
Horní věkovou hranicí pro léčbu dle protokolu EURO LB 02 je datum 22. narozenin. Dosavadní výsledky léčby a zkušenosti s protokolem z něj činí lákavou alternativu i pro mladé dospělé s lymfoblastickými NHL.

Práce vznikla za finanční podpory IGA MZ ČR (grant č. NC/7568-3)