Metodické problémy klinických studií v onkologii.

Randomizované klinické studie jsou stále častěji považovány za nejhodnotnější vědecký důkaz, který má přinést klinické praxi odpověď na otázku, zda nová experimentální léčba „B“ přináší našim nemocným více než stávající standardní léčba „A“.
V přednášce se pokoušíme zamyslit nad tím, zda tuto jasnou odpověď můžeme od klinických studií očekávat. Bohužel, ne vždy jsou randomizované studie připraveny důkladně, a tak se nezřídka setkáme s problematickým návrhem studie, který je krátce po její publikaci důvodem nespokojenosti řady kliniků.
Jednou z nejčastějších chyb designu je nesprávně zvolené srovnávací rameno. Druhou běžnou chybou randomizovaných studií je nedostatečná velikost souboru nemocných. Ta bývá způsobena nesprávnou statistickou konzultací, nebo, což je mnohem častější, nedostatečným náborem pacientů do studie. Bylo zjištěno, že třetiny studií prováděných v USA se účastní méně než 75% plánovaného množství pacientů1). Proto řada srovnání, která nejsou statisticky významná, může být způsobena právě nedostatečnou možností tyto rozdíly postihnout2).
Velkou chybou mnoha studií je, že z nich jsou často vyřazováni starší nemocní nebo nemocní s alterací jaterních či ledvinných funkcí. Tento zvyk pochází z klinických testů léků na méně závažná onemocnění, ale tento postup není v případě onkologických onemocnění vždy optimální, protože právě podíl těchto prognosticky méně příznivých pacientů není v rutinní klinické praxi zanedbatelný. U nich se pak drobné zlepšení léčebných výsledků dosažené experimentálním postupem „B“ nemusí vůbec projevit.
Při čtení závěrů studie je klinik zavalen velkým objemem dat, jejichž interpretace bez dostatečné znalosti statistiky může být zavádějící.
Máme-li k dispozici publikaci plánované průběžné analýzy, jde zcela určitě o závěr hodný zřetele. Průběžné analýzy se totiž publikují především tehdy, vyskytnou-li se nějaké neočekávané nežádoucí účinky léčby, o kterých by měl být klinik včas informován, anebo dochází k významnému zlepšení celkového přežívání nebo kvality života nemocných. V poslední době je však předčasné ukončování studií na základě plánovaných analýz poměrně časté i z jiných důvodů. Z takového stavu nemůže mít prospěch ani pacient s lékařem, kteří nevědí, jak postupovat co nejefektivněji, tak ani výrobce léčiva, který s neúplnými daty obtížně přesvědčí váhající lékaře o správnosti nasazení svého produktu.
Poměrně často se také setkáváme s pojmem nesignifikantní trend. Za tímto pojmem se skrývá zcela nesignifikantní diference, tj. diference která nebyla zatím nijak statistiky prokázána a nemá tedy žádný statistický význam. Ale zvláště v prezentacích farmaceutických firem se tento trend používá k přesvědčení lékařů o vhodnosti právě jejich produktu.
V případě použití konfidenčních intervalů pro poměr hazardů mezi rameny A a B je třeba upozornit na skutečnost, že pokud konfidenční interval obsahuje hodnotu/bod 1,00 je to vždy známkou nesignifikantního výsledku, byť je střed uvedeného konfidenčního intervalu pro poměr hazardů sebevíce vychýlen na jednu či druhou stranu.
Za určitých okolností bývají publikovány také údaje o předem neplánovaných analýzách. Ty by podle zásad správné klinické praxe neměly být vůbec zveřejňovány, neboť právě proto, že nejsou předem plánovány, mohou obsahovat některé potenciálně zavádějící údaje – např. heterogenitu ve věku, pohlaví, charakteristikách nemoci, výkonnostním stavu apod. Výsledky těchto analýz je tedy třeba považovat jen za orientační.
V poslední době se lze setkat v publikační praxi nejprestižnějších časopisů s tzv. „zrychleným uveřejněním klíčových sdělení“. V podstatě se jedná o přednostní uveřejnění studie, kterou autor, editor nebo recenzenti považují za velmi významnou a mající dopad na každodenní klinickou praxi. Problém této politiky spočívá v tom, jak vlastně hodnotit, která práce si zrychlené vydání zaslouží, a která nikoliv3). Ghalli publikoval v roce 2002 výsledky průzkumu mezi lékaři, který ukázal, že do určité míry opravdu mají přednostně vydávané články vyšší váhu, na druhou stranu 5 z 12 kontrolních článků vydaných standardním způsobem mělo v očích lékařů vyšší hodnocení než články „urychleně“ vydané.

Závěr
Klinické studie prováděné v posledním desetiletí umožnily ustanovit nové, efektivnější standardy protinádorové léčby, které vedou k vyššímu počtu vyléčených pacientů. Současně ale také vyvolávají nové otázky, na které dnes neznáme odpověď, a s ohledem na biologii nádorových procesů ani dlouho znát nebudeme.
Nezbývá nám tedy, než při léčbě našich pacientů zohlednit kromě studií také vlastní zkušenost a intuici.
Literatura

1. Charlson M.E., Horwitz R.I.: Applying results of randomized trials to clinical practice: impact of losses before randomisation BMJ 289, 1984, 1281-1284
   
2. Costa L.J., Xavier A.C., de Giglio A.: Negative results in cancer clinical trialsequivalence or poor accrual? Controlled Clinical Trials 25, 2004, 525-533.
   
3. Ghali W. A., Cornuz J., McAlister F. A., et al.: Accelerated publication versus usual publication in 2 leading medical journals. CMAJ 166, 2002, 1137-1143