Metabolický syndrom a zhoubné nádory prsu.

Vliv rizikových faktorů (RF) na vznik Ca mammy (CM) se může projevit ve všech fázích kancerogeneze, tedy iniciaci, promoci a progresi. RF mohou ovlivnit i různé biologické charakteristiky nádorů a klinický průběh onemocnění. K nejvíce diskutovaným RF patří rodinná anamnéza (RA) CM. Jsou srovnávány skupiny žen se sporadickým a familiárním/hereditárním výskytem CM. Výsledky jsou mnohdy rozporuplné a překvapující. Definice hereditární a familiární nehereditární formy jsou dostatečně známy. Sporadické formy nejsou, dle klasické definice, spojeny s přítomností CM v RA. Jejich název je synonymem pro výskyt náhodný, s nejasnou příčinou vzniku. Ta dle současných představ souvisí spíše s působením zevních vlivů a RF především reprodukční oblasti. Vzhledem k četnosti těchto forem CM (80-85%) je toto vysvětlení přinejmenším nepravděpodobné a zavádějící, souvisí s neschopností popsat pravé příčiny vzniku nádorů. Platí to nejen o CM, ale také pro další nádorová onemocnění.

Když jsem před mnoha lety měnil pracoviště a zamýšlel se nad smyslem své další práce, tak za nejdůležitější jsem považoval otázku skutečné podstaty kancerogeneze nádorů prsu. Dosavadní klasické informace o vlivu vrozených mutacích onkogenů a supresorových genů, dále gynekologických RF spojených s působením estrogenů a vlivu zevního prostředí jsem už dlouho nepovažoval za biologicky dostatečné k vysvětlení vzniku většiny nádorů prsu. Přepokládal jsem, že, pokud bude existovat nějaký biologicky přijatelný princip kancerogeneze, bude mít následující atributy - a) bude společný pro většinu solidních zhoubných nádorů, b) jeho podstata bude mít celosvětově velkou prevalenci, c) bude mít výrazný genetický podklad, d) bude vysvětlitelný na základě obecných přírodních zákonů (biol. kybernetika.) a e) bude schopen objasnit většinu současných sporných otázek biologie nádorů. Vzhledem k uvažovanému záměru a možnostem se jevila jako nejvýhodnější metoda sběru a analýzy anamnestických a klinických dat žen s s nádory prsu a bez nich. Spíše shodou okolností, než plánovaně, vznikla malá skupina (viz. autor a spoluautoři práce), byl vytvořen dostatečně velký soubor žen (asi 4000) a s pomocí speciálně vyvinutého analytického systému byla zpracována data. V posledních několika letech byly na různých odborných akcích prezentovány průběžné výsledky, nyní předkládáme souhrnnou práci, která se zabývá nejen objasněním principů kancerogeneze CM, ale především možnostmi přímého klinického využití předkládaných informací.

Už v průběhu předběžných analýz jsme si všimli významné odlišnosti mezi skupinami žen s CM a bez CM. V našem souboru to byl především asi 3x větší výskyt hypertenze v osobní anamnéze (OA) žen s CM. A to ve všech věkových skupinách. Po podrobné analýze jsme zjistili, že stat. nejzásadnější jsou rozdíly ve výskytu velmi rozšířených a závažných nenádorových onemocnění v OA a RA žen. Jsou to - hypertenze, diabetes 2.typu, obezita, onemocnění štítné žlázy a dále chronická onemocnění především zánětlivé povahy. Nad vším dominovala odlišnost v současném výskytu uvedených onemocnění u analyzovaných žen a jejich příbuzných. Vzhledem ke známému genetickému základu těchto chorob zde tedy jde o zvýšenou penetranci genetických změn u žen s nádory prsu.

V tomto okamžiku jsme vytvořili tyto závěry : 1) jedná se o genetickou podstatu působení, nejen o přímý vliv chorob, 2) nejde o vliv jednotlivých chorob, ale o působení systémové, 3) námi analyzované choroby jsou tytéž, které tvoří základ tzv. metabolického syndromu (MS) (sy. Reavenův., sy. X, sy. inzulínové resistence, kardiovaskulární metabolický sy.). Původně tak byl označován společný výskyt HT, DM 2.typu, hyperlipoproteinemie a obezity. Postupně byly k tomuto základu přidávány další složky. V současné době jsou jeho součástí – diabetes spojený s inzulínovou resistencí, hyperinzulinemií, hyperglykemií, poruchou dynamiky sekrece inzulínu a glukózové tolerance, dále esenciální hypertenze, obezita s leptinovou resistencí, hypertriglyceridémie, nižší HDL cholesterol, hyperurikemie, vyšší hladina inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-l), poruchy koagulace a fibrinolýzy, dysfunkce endotelu, aterosklerosa, dysfunkce sympatického adrenergního nervového systému spolu s poruchou systému renin-angiotensin-aldosteron, hyperhomocysteinemie, poruchy štítné žlázy, sy. polycystických ovarií a další. Metabolický syndrom má velmi vysokou prevalenci. Odhaduje se, že genetickou podstatu syndromu má 40-50% osob v populaci. Klinickými projevy MS trpí podle WHO asi 25% všech obyvatel světa. Tento syndrom bývá spojován s tzv. úsporným (thrifty) genotypem, který byl v dávné historii výhodný - pomáhal vyrovnat se s nedostatkem živin. Nyní nastala zásadní změna. Dostatek živin a nedostatek pohybu vede k situaci, kdy nosiči tohoto genotypu jsou v nevýhodě. Podstatou MS jsou vrozené mutace, polymorfismy a somatické mutace genů, dále epigenetické změny a vlivy vnějšího i vnitřního prostředí. Principem MS je multisystémová dysfunkce (MSD), omezování negativních a převaha pozitivních zpětných vazeb, nestabilita a spirála selhávání jednotlivých systémů organismu. Důsledkem MS je kromě projevů výše uvedených nenádorových nemocnění – a) nestabilita bb. membrán, defekty DNA a mechanismů opravujících DNA, b) zvýšená vnímavost k akt. radikálům aj. toxickým látkám, c) změny účinnosti signálních cest, hladin hormonů a cytokinů, d) zvýšená penetrance vrozených mutací, somatické mutace, epigenetické změny aj.

Všechny předchozí změny vedou k rozvoji podmínek pro vznik a vývoj Tu, (proliferace, angiogeneze, migrace, invaze). Uvedené skutečnosti mají také vliv na biologické charakteristiky nádorů, citlivost k léčbě, metastatický potenciál a prognózu choroby. Ženy s CM s projevy MS v RA a OA mají agresivnější typy nádorů (více klin. stadií IV., difusních forem Tu, lokálních recidiv a vzdálených metastáz, horší přežívání).

Na základě uvedeného principu lze vysvětlit působení mnoha rizikových faktorů (i gynekologických, které byly dosud téměř neotřesitelně spojovány s působením estrogenů). Podle literárních zdrojů lze vyvodit, že uvedené mechanismy fungují kromě nádorů prsu také u nádorů endometria, prostaty, ORL oblasti, jícnu, kolorekta, jater, pankreatu a ledvin. Pokud se vrátíme k předpokladům, jaké atributy by měl mít biologicky přijatelný princip kancerogeneze (l. strana), pak lze konstatovat, že všechny byly potvrzeny.

K praktickým důsledkům tohoto principu patří:

a) prohloubení znalostí o různých cestách kancerogeneze a jejich souvislostech s biologickými charakteristikami nádorů,
b) konkrétní postupy preventivních opatření - omezování rozvoje metabolického syndromu; omezování dopadu genetických poruch a funkčních změn buněk formou cílené chemoprevence a modulace obranných mechanismů ohrožených osob; prevence nádorů již není jen věcí onkologů, podkladem musí být multidisciplinární spolupráce, každý z lékařských oborů může přispět k prevenci všech typů nádorů, nejen souvisejících s jejich zaměřením; budou-li odborníci i laici informováni o tom, že velká část nádorů je preventabilní, a jak lze konkrétně postupovat při ohrožení, pak lze očekávat jejich aktivní účast, protože místo starého, fatalismem zavánějícího víceméně pasivního vyčkávání - je nabídnuta šance ovlivnit riziko vzniku nádorů.
c) je potřeba změnit postoj a metody vyhledávání rizikových skupin; např. u nádorů prsu je třeba se věnovat nejen malé skupině žen s klasickou hereditární zátěží (5-7% žen s CM), ale také mnohem početnější skupině žen s rizikem vyplývajícím s rozvoje a vlivu metabolického syndromu (70-80% žen s CM) – velká část žen tohoto typu má stejně vysoké riziko a špatnou prognózu při rozvoji CM, jako ženy s typem hereditárním; naprosto nepoužitelné z tohoto hlediska jsou systémy hodnocení rizika vzniku nádorů prsu založené na Gailově modelu, nebo na morfologických charakteristikách parenchymu pomocí diagnostických metod, vždyť právě typicky „uklidňující“ involuční obraz mammy (Tabár II.) může být projevem MS, dále u žen s CM bývá často spojen s agresivnějšími typy nádorů, než obraz fibrotických měn.
d) znalosti principu lze využít pro výrazné zpřesnění prognózy onemocnění,predikci účinnosti léčebných postupů, možnosti omezení vedlejších účinků léčby a také pro strategii terciální prevence.

Kdosi moudrý kdysi řekl, že vše podstatné lze říci jednou větou. Tak tedy – „Základním principem kancerogeneze většiny solidních nádorů je multisystémová dysfunkce, nejčastěji spojená s metabolickým syndromem, přičemž podstatou je řetězová a navzájem se posilující porucha negativních zpětných vazeb různých systémů organismu na podkladě genetické výbavy jedince a modifikujícího vlivu zevního prostředí.“