Konference: 2009 XVI. Jihočeské onkologické dny
Kategorie: Zhoubné nádory plic a průdušek
Téma: Postery
Číslo abstraktu: p20
Autoři: MUDr. Lenka Jakubíková, Ph.D.; MUDr. Marcela Tomíšková; prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.; MUDr. Bohdan Kadlec; MUDr. Irena Vašutová
Úvod:
Maligní mezoteliom představuje 0,1 - 0,2 % všech nádorů, 80 % mezoteliomů vzniká v pleurálním prostoru, incidence u žen činí 1 - 2,5 : 1 milionu, u mužů se dohaduje 10 - 60 na 1 milion. Rizikovými faktory po dlouhém období (20-40 let) latence jsou známá azbestové vlákna.
Serpentinová vlákna jsou dlouhá ohebná, zkroucená, propletená, těžko se lámou, nejvíce nebezpečné jsou amfibolické formy, první souvislost s expozicí azbestu a kancerogenním účinkem popsal v 60. letech Wagner, pozorující zvýšený výskyt mezoteliomu u dělníků v azbestových dolech jižní Afriky, minimální latence mezi expozicí a vznikem onemocnění je 20 let, po vdechnutí jsou nevykašlaná vlákna, která jsou posléze polknuta a vyloučena stolicí, odstraňována z tracheobronchiálního stromu ciliemi nebo makrofágy. Karcinogenní účinek azbestu je důsledkem jeho fyzikálních vlastností více než jeho chemické struktury = respirabilní vlákno, Chryzotil je z hlediska vzniku maligního mezoteliomu nejméně nebezpečný, ale vzhledem k jeho širokému výskytu se na incidenci mezoteliomu podílí největší měrou.
Azbest vyvolává na tkáňové úrovni v plicích zánětlivou reakci a fibrozu. Na úrovni nitrobuněčné je pozorována deregulace onkogenu c-sis (PDGF-řetězec) v alveolárních makrofázích. V buňkách mezotelu způsobují volné kyslíkové radikály, induk azbestovými vlákny poškození DNA, mutagenezi a zvýšenou expresi některých onkogenů (c-fos, c-jun).
Transformované buňky produkují řadu cytokinů, které snižují protinádorovou schopnost organismu. Individuální riziko po expozici azbestu zřejmě ve vztahu ke genetickému polymorfismu metabolických genů GSTM-1 a NAT-2
Kouření zvyšuje potencuje kancerogenní působení azbestu, vliv předchozího záření hrudníku (např. pro lymfomy a ca prsu) nebylo zjištěno jako rizikové pro vznik maligní mezoteliomu.
SV 40 je DNA virus uplatňující se i jako promotor metylace a uplatňuje se jako inaktivátor tumor supresorového genu RASSF1A, a je tak zodpovědný za více agresivní nádorový fenotyp.
K rozlišení na jednotlivé typy je nutné kompletní imunohistochemické vyšetření, popřípadě i vyšetření elektronmikroskopické. Pro mezoteliom nejsou charakteristické specifické chromosom. abnormality. Epitelioidní mezoteliom se vyznačuje spíše přímým šířením po pleuře s častým pleurálním výpotkem a meta do mízních uzlin až ve 40 % a prorůstáním do okolních struktur, sarkomatozní forma má větší tendenci ke vzdálenému meta stazování.
V 60 % se mezoteliom nachází v pravém hemitoraxu, v 5 % je přítomno oboustranné postižení.
Pro N klasifikaci se vztahují stejná kritéria jako pro bronchogenní karcinom, tzn. N1 uzliny znamenají meta v ipsilaterálních bronchopulmonálních nebo hilových LU, N2 meta v subkarinálních nebo ipsilaterálních mediastinálních uzlinách včetně ipsilater. vnitřních mamárních, N3 meta v kontralater.mediastin.,kontralater. vnitřních mamárních LU, v ipsilaterálnícjh nebo kontralater. supraklavikulárních LU.
Extrapleurální pneumonektomie je v mnoha případech s resekcí bránice, perikardu a části hrudní stěny, není zcela přesvědčivé, zda tyto náročné výkony zlepšují přežívání nemocných, proto je nutný pečlivý výběr pacientů - věk do 60 let, časné stádium a epiteliální typ nádoru. Kritériem neresekability je dle CT či NMR prorůstání bránicí, extrapleurální invaze do měkkých tkání či tuku.
Výsledky radioterapie jsou neuspokojivé, ačkoliv na buněčných liniích mm byla zjištěna radiosenzitivita, studie nepopisují zlepšení celkového přežití ve srovnání s léčbou podpůrnou, radikální ozáření je málokdy možné. Při ozařování se používají techniky šetřící plicní parenchym, např. rotační technika, kombinace fotonových a elektronových svazků nebo dvě protilehlá předozadní pole s individuálně zhotovenými plicními bloky. V případě rozsáhlého nádoru je možno použít techniku postupného zmenšování polí nebo intersticiální brachyterapii.
Zajímavé výsledky pozoroval Astoul s interleukinem - z 22 takto léčených nemocných jeden v CR, další 11 mělo PR, medián přežívání 18 měsíců, u respondentů významně delší - 28 versus 8 měsíců, 2leté přežívání 58 %, tříleté 41 %.
Pemetrexed je protinádorová antifolátová látka cílená na různé orgány. Působí narušením rozhodujících metabolických procesů závislých na folátech, které jsou nezbytné pro replikaci buněk. Pemetrexed se dle studií in vitro chová jako antifolát cílený na různé orgány tím, že inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotis formyltransferázu (GARFT), které jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza, polyglutamátová forma se zadržuje v buňce a je ještě silnějším inhibitorem TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.
Střední celkové přežití pacientů po pleurektomii činí 13 měsíců, příčinou selhání jsou lokoregionální recidivy. Po agresivní léčbě extrapleurální pneumonektomie zatížené vysokou perioperační mortalitou se medián přežití pohybuje mezi 9 - 13,5 měsíce, 5leté přežití činí přibližně 10 %. Symptomatickou úlevu a zmírnění dušnosti přináší pleurodéza. Kombinací léčebných modalit - chirurgická léčba, chemoterapie a radioterapie v případech, kdy byly nalezeny mikroskopicky pozitivní okraje resekátu se jeví jako nejpřínosnější ovšem i značně náročnou pro pacienty. Proto u nemocných s horším výkonostním stavem je prováděna optimální symptomatická léčba s důrazem na kontrolu tvorby výpotku.
Soubor:
Ve FN Brno na Klinice nemocí plicních a TBC od r. 2005 do poloviny roku 2009 bylo léčeno 15 pacientů s maligním mezoteliomem. Průměrný věk nemocných byl 66,5 (36 - 77), 4 ženy, 11 mužů, stádium II bylo diagnostikováno u 1 pacienta, stádium III u 3 nemocných a pokročilé stádium IV u 11 pacientů. U pěti pacientů byla zjištěna v pracovní anamnéze rizikové povolání, u jednoho pacienta expozice uranu. Aktivní kouření bylo zaznamenáno u 10 pacientů. Většina pacientů (13) byla léčena chemoterapií v kombinaci pemetrexed 500 mg/m2 D1 a cisplatina 75mg/m2 D1 v cyklech po 3 týdnech, dva pacienti vzhledem k věku a lehké nefropatii byli léčeni monochemoterapií pemetrexedem v dávce 500mg/m2. U třech pacientů byla provedena při diagnostické operaci současně talkáž pleurální dutiny.
Z celkového počtu 15 léčených pacientů chemoterapií u 4 pacientů následovala ještě radioterapie, u 2 pro lokální prorůstaní hrudní stěnou, 1x radioterapie paliativní páteře pro meta postižení a 1x k lokální kontrole po chemoterapii ještě jako adjuvantní záření na oblast infiltrátu mezoteliomu na pleuře.
U 8 pacientů bylo podáno 6 cyklů chemoterapie v kombinaci pemetrexed + cisplatina, u 2 pacientů bylo podáno 6 cyklů monochemoterapie pemetrexedem a u 5 pacientů byly podány 4 cykly kombin. chemoterapie pemetrexed a cisplatina.
Výsledky:
Efekt léčby po chemoterapii byl zaznamenán u 8 nemocných, u 3 pacientů PR, u 5 pacientů SD, 7 nemocných po léčbě progredovalo.
V současnosti jsme zaznamenali úmrtí u 4 pacientů, zbývajících 11 žije, u 6 pacientů trvá léčebná odpověď, medián přežití u již zemřelých nemocných je 15,5 měsíce (10 - 25 měsíců),
Medián času do progrese u pacientů již progredujících po přechodné stabilizaci či regresi byl zjištěn 6,2 měsíce. Toxicita léčby nebyla nijak alarmující, u jedné nemocné byla zaznamenána nefrotoxicita Gr.2, tyto výsledky mohou být podmíněny zřejmě i výběrem nemocných, kdy u straších pacientů s předpokládanou renální toxicitou jsme podávali pemetrexed v monochemoterapii.
Závěr:
Navzdory malým zkušenostem s kombinovanou cytostatickou léčbou ve složení pemetrexed a cisplatina na malém počtu pacientů je patrný jistý efekt léčby - 8 léčebných odpovědí (PR+SD) - 53,3 % z celkového počtu 15 nemocných. Tyto údaje i na malém vzorku nemocných odpovídají resp. jsou ještě lepší než uváděné výsledky klinické studie EMPHACIS, kdy celková léčebná odpověď byla zaznamenána u 41,2 % pacientů.
Maligní mezoteliom představuje 0,1 - 0,2 % všech nádorů, 80 % mezoteliomů vzniká v pleurálním prostoru, incidence u žen činí 1 - 2,5 : 1 milionu, u mužů se dohaduje 10 - 60 na 1 milion. Rizikovými faktory po dlouhém období (20-40 let) latence jsou známá azbestové vlákna.
Serpentinová vlákna jsou dlouhá ohebná, zkroucená, propletená, těžko se lámou, nejvíce nebezpečné jsou amfibolické formy, první souvislost s expozicí azbestu a kancerogenním účinkem popsal v 60. letech Wagner, pozorující zvýšený výskyt mezoteliomu u dělníků v azbestových dolech jižní Afriky, minimální latence mezi expozicí a vznikem onemocnění je 20 let, po vdechnutí jsou nevykašlaná vlákna, která jsou posléze polknuta a vyloučena stolicí, odstraňována z tracheobronchiálního stromu ciliemi nebo makrofágy. Karcinogenní účinek azbestu je důsledkem jeho fyzikálních vlastností více než jeho chemické struktury = respirabilní vlákno, Chryzotil je z hlediska vzniku maligního mezoteliomu nejméně nebezpečný, ale vzhledem k jeho širokému výskytu se na incidenci mezoteliomu podílí největší měrou.
Azbest vyvolává na tkáňové úrovni v plicích zánětlivou reakci a fibrozu. Na úrovni nitrobuněčné je pozorována deregulace onkogenu c-sis (PDGF-řetězec) v alveolárních makrofázích. V buňkách mezotelu způsobují volné kyslíkové radikály, induk azbestovými vlákny poškození DNA, mutagenezi a zvýšenou expresi některých onkogenů (c-fos, c-jun).
Transformované buňky produkují řadu cytokinů, které snižují protinádorovou schopnost organismu. Individuální riziko po expozici azbestu zřejmě ve vztahu ke genetickému polymorfismu metabolických genů GSTM-1 a NAT-2
Kouření zvyšuje potencuje kancerogenní působení azbestu, vliv předchozího záření hrudníku (např. pro lymfomy a ca prsu) nebylo zjištěno jako rizikové pro vznik maligní mezoteliomu.
SV 40 je DNA virus uplatňující se i jako promotor metylace a uplatňuje se jako inaktivátor tumor supresorového genu RASSF1A, a je tak zodpovědný za více agresivní nádorový fenotyp.
K rozlišení na jednotlivé typy je nutné kompletní imunohistochemické vyšetření, popřípadě i vyšetření elektronmikroskopické. Pro mezoteliom nejsou charakteristické specifické chromosom. abnormality. Epitelioidní mezoteliom se vyznačuje spíše přímým šířením po pleuře s častým pleurálním výpotkem a meta do mízních uzlin až ve 40 % a prorůstáním do okolních struktur, sarkomatozní forma má větší tendenci ke vzdálenému meta stazování.
V 60 % se mezoteliom nachází v pravém hemitoraxu, v 5 % je přítomno oboustranné postižení.
Pro N klasifikaci se vztahují stejná kritéria jako pro bronchogenní karcinom, tzn. N1 uzliny znamenají meta v ipsilaterálních bronchopulmonálních nebo hilových LU, N2 meta v subkarinálních nebo ipsilaterálních mediastinálních uzlinách včetně ipsilater. vnitřních mamárních, N3 meta v kontralater.mediastin.,kontralater. vnitřních mamárních LU, v ipsilaterálnícjh nebo kontralater. supraklavikulárních LU.
Extrapleurální pneumonektomie je v mnoha případech s resekcí bránice, perikardu a části hrudní stěny, není zcela přesvědčivé, zda tyto náročné výkony zlepšují přežívání nemocných, proto je nutný pečlivý výběr pacientů - věk do 60 let, časné stádium a epiteliální typ nádoru. Kritériem neresekability je dle CT či NMR prorůstání bránicí, extrapleurální invaze do měkkých tkání či tuku.
Výsledky radioterapie jsou neuspokojivé, ačkoliv na buněčných liniích mm byla zjištěna radiosenzitivita, studie nepopisují zlepšení celkového přežití ve srovnání s léčbou podpůrnou, radikální ozáření je málokdy možné. Při ozařování se používají techniky šetřící plicní parenchym, např. rotační technika, kombinace fotonových a elektronových svazků nebo dvě protilehlá předozadní pole s individuálně zhotovenými plicními bloky. V případě rozsáhlého nádoru je možno použít techniku postupného zmenšování polí nebo intersticiální brachyterapii.
Zajímavé výsledky pozoroval Astoul s interleukinem - z 22 takto léčených nemocných jeden v CR, další 11 mělo PR, medián přežívání 18 měsíců, u respondentů významně delší - 28 versus 8 měsíců, 2leté přežívání 58 %, tříleté 41 %.
Pemetrexed je protinádorová antifolátová látka cílená na různé orgány. Působí narušením rozhodujících metabolických procesů závislých na folátech, které jsou nezbytné pro replikaci buněk. Pemetrexed se dle studií in vitro chová jako antifolát cílený na různé orgány tím, že inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotis formyltransferázu (GARFT), které jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza, polyglutamátová forma se zadržuje v buňce a je ještě silnějším inhibitorem TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.
Střední celkové přežití pacientů po pleurektomii činí 13 měsíců, příčinou selhání jsou lokoregionální recidivy. Po agresivní léčbě extrapleurální pneumonektomie zatížené vysokou perioperační mortalitou se medián přežití pohybuje mezi 9 - 13,5 měsíce, 5leté přežití činí přibližně 10 %. Symptomatickou úlevu a zmírnění dušnosti přináší pleurodéza. Kombinací léčebných modalit - chirurgická léčba, chemoterapie a radioterapie v případech, kdy byly nalezeny mikroskopicky pozitivní okraje resekátu se jeví jako nejpřínosnější ovšem i značně náročnou pro pacienty. Proto u nemocných s horším výkonostním stavem je prováděna optimální symptomatická léčba s důrazem na kontrolu tvorby výpotku.
Soubor:
Ve FN Brno na Klinice nemocí plicních a TBC od r. 2005 do poloviny roku 2009 bylo léčeno 15 pacientů s maligním mezoteliomem. Průměrný věk nemocných byl 66,5 (36 - 77), 4 ženy, 11 mužů, stádium II bylo diagnostikováno u 1 pacienta, stádium III u 3 nemocných a pokročilé stádium IV u 11 pacientů. U pěti pacientů byla zjištěna v pracovní anamnéze rizikové povolání, u jednoho pacienta expozice uranu. Aktivní kouření bylo zaznamenáno u 10 pacientů. Většina pacientů (13) byla léčena chemoterapií v kombinaci pemetrexed 500 mg/m2 D1 a cisplatina 75mg/m2 D1 v cyklech po 3 týdnech, dva pacienti vzhledem k věku a lehké nefropatii byli léčeni monochemoterapií pemetrexedem v dávce 500mg/m2. U třech pacientů byla provedena při diagnostické operaci současně talkáž pleurální dutiny.
Z celkového počtu 15 léčených pacientů chemoterapií u 4 pacientů následovala ještě radioterapie, u 2 pro lokální prorůstaní hrudní stěnou, 1x radioterapie paliativní páteře pro meta postižení a 1x k lokální kontrole po chemoterapii ještě jako adjuvantní záření na oblast infiltrátu mezoteliomu na pleuře.
U 8 pacientů bylo podáno 6 cyklů chemoterapie v kombinaci pemetrexed + cisplatina, u 2 pacientů bylo podáno 6 cyklů monochemoterapie pemetrexedem a u 5 pacientů byly podány 4 cykly kombin. chemoterapie pemetrexed a cisplatina.
Výsledky:
Efekt léčby po chemoterapii byl zaznamenán u 8 nemocných, u 3 pacientů PR, u 5 pacientů SD, 7 nemocných po léčbě progredovalo.
V současnosti jsme zaznamenali úmrtí u 4 pacientů, zbývajících 11 žije, u 6 pacientů trvá léčebná odpověď, medián přežití u již zemřelých nemocných je 15,5 měsíce (10 - 25 měsíců),
Medián času do progrese u pacientů již progredujících po přechodné stabilizaci či regresi byl zjištěn 6,2 měsíce. Toxicita léčby nebyla nijak alarmující, u jedné nemocné byla zaznamenána nefrotoxicita Gr.2, tyto výsledky mohou být podmíněny zřejmě i výběrem nemocných, kdy u straších pacientů s předpokládanou renální toxicitou jsme podávali pemetrexed v monochemoterapii.
Závěr:
Navzdory malým zkušenostem s kombinovanou cytostatickou léčbou ve složení pemetrexed a cisplatina na malém počtu pacientů je patrný jistý efekt léčby - 8 léčebných odpovědí (PR+SD) - 53,3 % z celkového počtu 15 nemocných. Tyto údaje i na malém vzorku nemocných odpovídají resp. jsou ještě lepší než uváděné výsledky klinické studie EMPHACIS, kdy celková léčebná odpověď byla zaznamenána u 41,2 % pacientů.
Datum přednesení příspěvku: 23. 10. 2009
