MAGNETICKÁ REZONANCE PRSU V DETEKCI KARCINOMU PRSU

V programu pod názvem "MRI prsu v detekci karcinomu prsu".

Přestože se magnetická rezonance (MR) prsu používá více jak 15 let a je dnes obecně přijímanou mamární diagnostickou metodou, v indikacích a tím i interpretaci výsledků tohoto vyšetření jsou stále nejasnosti.

Magnetická rezonance prsu vykazuje ze všech mamodiagnostických metod nejvyšší senzitivitu pro zobrazení invazivního karcinomu prsu a high grade DCIS, téměř 100%. Specificita je udávána v širokém rozmezí 50 - 80%. Hodnoty v horní hranici rozmezí jsou srovnatelné s ultrasonografií (UZ) i mamografií (MG) a dlouhodobě užívaná „mantra“ o MR prsu „vysoká sensitivita, ale nízká specificita“ není přesná. Jde spíše o rozdíl vysoké sensitivity a srovnatelné specificity (ve vztahu k MG a UZ).

Magnetická rezonance prsu v detekci karcinomu prsu je vždy kontrastní vyšetření s intravenózní aplikací paramagnetické kontrastní látky. A všechny klady i úskalí magnetické rezonance prsu vyplývají z této „kontrastní podstaty“ metody. Zcela zásadním faktem je, že v obrazu MR prsu nehledáme a nehodnotíme patologická ložiska a nepravidelnost žlázové struktury jako v MG a UZ, ale cílem je fokus patologického sycení.

Podstatou je fenomén patologické neoangiogeneze - i minimální invazivní karcinom a high grade DCIS má již poměrně velkou patologickou neovaskularizaci z patologických novotvořených cév. To dává předpoklad zobrazit mamograficky a sonograficky němé léze, které pro malou velikost, charakter růstu nebo denzní žlázu, nevyvolají změny v morfolo ŧ gickém (nativním) obraze mléčné žlázy (MG a UZ jsou negativní), ale v kontrastním MR obraze se zobrazí jeho patologická neovaskularizace (fokus patologického sycení).

Druhým zásadním faktem je, že každý fokus sycení NENÍ maligní.

Mléčná žláza vykazuje své fyziologické (bazální) sycení kolísající s menstruačním cyklem (hormonální dependence). A logicky se sytí i benigní proliferativní a zánětlivé léze mléčné žlázy. To je příčinou nižší specificity metody – v terénu výrazného fysiologického a benigního sycení nemusí být patologické sycení (byť přítomné) dobře odlišitelné a detekovatelné (falešná negativita). Nebo naopak je benigní sycení označeno jako patologické (falešná pozitivita).

Za třetí je nutné zdůraznit vysokou negativní prediktivní hodnotu magnetické rezonance prsu – úplná absence sycení (patologického i fyziologického) umožňuje s vysokou pravděpodobností vyloučit přítomnost invazivního karcinomu a high grade DCIS ve vyšetřovaném prsu.

Výše uvedené fakty jsou základem pro správnou indikaci MR prsu a správnou interpretaci výsledků a následný optimální postup.

MR prsu nenahrazuje mamografii ani sonografii, je vždy doplňující a nadřazenou metodou. Až na přísně indikované případy, nemá místo v hodnocení biologické povahy lézí nejasných, ale detekovatelných (viditelných) v MG a UZ - zde je metodou volby punkční biopsie. Optimální indikace žádá oproti MG a UZ novou informaci – otázka zní „Je v prsu jiná (nová) léze, kterou nezobrazila MG a/nebo UZ?“, nikoli „Jaká je biologická povaha léze, kterou zobrazila MG a/nebo UZ?“

Každý fokus patologického sycení je nutné histologicky ověřit. Obraz patologického sycení nelze brát jako jednoznačný obraz malignity, ale jako zobrazení a vymezení biologicky aktivní oblasti, která nevylučuje malignitu a kterou je nutné histologicky potvrdit nebo vyloučit.

Indikace magnetické resonance prsu:

1. Dispenzarizace žen s vysokým rizikem karcinomu prsu – (1) nosičky mutací genů BRCA1, BRCA2, P53, PTEN a CHEK2, (2) ženy se stanoveným empirickým rizikem 20 % a více, (3) ženy po radioterapii mediastina pro morbus Hodgkin ve věku 10 -30 let (ACS 2007, EUSOMA 2010).

   Dnes jednoznačně uznávaná a „ukotvená“ indikace MR prsu. Jediná indikace MR prsu jako preventivního (dispenzárního) vyšetření. Publikované studie (Kuhl, Leach, Warner, Kriege, Sardanelli, Lehman) shodně udávají, že sensitivita mamografie (MG) pro detekci karcinomu prsu klesá u nosiček BRCA mutací až na 25 – 30 %, sensitivita MR je ale mezi 80 – 90 %). Meta-analýza zahrnující 3.571 žen a 9. 652 MR vyšetření prsu s detekcí 168 karcinomů prsu udává sensitivitu MG 40 % a MR 86 % (Berg 2009). Shodně je uváděno, že nízkou sensitivitu mamografie nelze jednoduše vysvětlit jen vyšší mamografickou denzitou neredukované mléčné žlázy mladých rizikových žen, ale že jistě existují i jiné, zatím nedefinované vlastnosti rizikového „BRCA- parenchymu“ – Warner dokladuje sensitivitu MG i u nízce denzní (involuční) žlázy 33 % (Warner 2008). Dalším důvodem nízké sensitivity MG a UZ je i „benigní“ vzhled BRCA tumorů – homogenní struktura, hladká kontura – zde MR vedle morfologického nativního obrazu poskytuje i funkční informaci o charakteru sycení ložiska po aplikaci paramagnetické kontrastní látky. MR má proti mamografii nižší specificitu - ale je jistě výhodnější vědět o 80 – 90 % ložisek, i když ne jednoznačně zda jsou benigní či maligní (lze je ale sledovat, biopticky verifikovat), než detekovat pouze 25 – 30 % ložisek a o zbývajících 80 – 70 % vůbec nevědět. Na základě těchto studií vydala American Cancer Society v květnu 2007 a EUSOMA v březnu 2010 oficiální doporučení pro každoroční MR prsu jako metody první volby pro sledování (screening) žen s vysokým rizikem karcinomu prsu. Zatím však nelze doporučit pravidelné MR prsu u žen s rizikem menším než 20 %, po terapii sporadického karcinomu prsu, po detekci rizikových lézí ADH a ALH, s denzní žlázou.

2. Předoperační staging nově diagnostikovaného karcinomu prsu – cílem je stanovit případnou multicentricitu/ multifokalitu, přesnější rozsah nádorového postižení (invazivní lobulární karcinom, DCIS high grade, denzní žláza), případně okultní druhostranný karcinom. V posledních dvou letech živě diskutovaná indikace s množstvím kontroverzních názorů. – Práce, že zatím nejednoznačné, zda MR staging přinese (1)delší přežití, (2)snížení počtu recidiv, (3)zvýšení počtu čistých okrajů a (4)snížení počtu re - operací, ale jen zbytečnou radikálnější chirurgii (Houssami, Solin, Schnall, Bilimoria, Morrow, Turnbull). Že, konzervativní chirurgie prsu a radioterapie je „zlatým“ standardem terapie ca prsu pro posledních 20 let, s únosným počtem recidiv ca prsu do 10 % do 10 let, což je srovnatelné s výsledky mastektomie a je dlouhodobě potvrzeno randomizovanými studiemi (Meta-analýza, Jatoi 2005). Že, těchto 20 let udržovala radioterapie (RT) „únosný“ počet recidiv 10 % i bez MR a při znalosti výsledků studie, že v prsu multicentricita ca až v 63 % (282 ME preparátů, Holand 1985). Že, dnes navíc účinnější adjuvantní terapie (chemoterapie, hormonoterapie, biologická léčba). - Je tedy nutné hledat další „MR - only“ fokusy invazivního karcinomu nebo DCIS, když počet recidiv je únosnýů A tedy se dá předpokládat, že většinu těchto dalších lézí zvládne RT a další adjuvantní léčba (CHT, HT)? Že, snad tyto léze jiné biologické aktivity a neprojeví se a neovlivní další průběh a prognózu nemoci?.

   Ze všech prací zatím však jen jediná randomizovaná studie – COMICE (Turnbull, 2010). V předoperačním MR stagingu karcinomu prsu ale nejde o delší přežití a nejspíše ani o snížení počtu recidiv – to finálně nejspíše stejné, ale s pomocí MR za cenu jedné operace, namísto více operací a reoperací bez MR (jen na podkladě MG a USG). I dnes sledována „čistota“ operačních okrajů (i při RT nejdůležitější risk faktor recidivy ca prsu) a při nedostatečně čistém okraji i dnes indikace re-operace! Pokud tedy bude pomocí MR detekován (a histologicky ověřen!) další fokus invazivního karcinomu nebo DCIS, je možné mu nevěnovat pozornost a předpokládat jinou biologickou povahu („biologickou neaktivitu“)? Výsledky prací MR stagingu ca prsu mohou být nejednoznačné i pro kontroverzní design studií-zahrnuty všechny detekované karcinomy, s jen malým podílem ILC a DCIS (Bilimoria 2007 - ILC 2,6 % a DCIS 21 %, Adkisson 2010 – ILC 5 %, DCIS 19 %). Ale, dle našich zkušeností, právě invazivní lobulární karcinom (ILC) a DCIS high grade jsou nejvhodnější objekty MR vyšetření – ILC pro častou multicentricitu a DCIS high grade k detekci mamograficky „němé“ porce bez mikrokalcifikací. MR nové suspektní léze je nutné vždy histologicky verifikovat a na tomto podkladě případně měnit rozsah operace (Bilimoria uvádí 9 verifikovaných malignit, ale změnu chirurgie u 36 žen!, Adkisson uvádí 67 žen s provedenou mastektomií i v situaci, kdy MR nesuspikovala další fokus ca a doporučila jen kontrolu za 6 měsíců pro pravděpodobně benigní změny!). – Tedy MR předoperační staging karcinomu prsu jednoznačně ANO, ale NE pro všechny detekované karcinomy, ale především pro invazivní lobulární karcinom a DCIS high grade, případně terén denzní žlázy. Cílem je snížení počtu pozitivních okrajů a tedy snížení počtu re-operací a snížení stresu pacientky (řešení v jedné operaci).

3. Hodnocení efektu neoadjuvantní chemoterapie – MG a/nebo UZ poskytují „jen“ změnu velikosti tumoru a přesné zhodnocení může být obtížné (terén denzní žlázy, fibrozní změny) - MG a UZ obraz může být stacionární i přes skutečnou přes regresi tumoru. MR poskytuje i možnost funkčního hodnocení neovaskularizace tumoru, změnu charakteru sycení i při stacionární velikosti. - MR tak poskytuje možnost hodnotit (1)konečný efekt chemoterapie (residuum tumoru), ale též (2)časný efekt chemoterapie (responder / non-responder).
4. CUP syndrom (Carcinoma Unknown Primary) - detekce primárního Tu při MTS karcinomu prsu v axilárních uzlinách a negativní MG a UZ.
5. Hodnocení po léčbě ca - pozitivní pooperační okraje, jizva versus recidiva ca - omezeno vývojem změn po terapii, nejdříve 2-3 měsíce po operaci a 6-12 měsíců po radioterapii.
6. Nejasný nález v MG nebo UZ – cílem není přesné stanovení biologické povahy (nižší specificita MR) ale vyloučení nebo potvrzení nutnosti biopsie sledované léze – zde i v předchozí indikaci lze využít vysoké negativní prediktivní hodnoty MR prsu – při absenci patologického sycení, lze s velkou pravděpodobností vyloučit invazivní karcinom i DCIS high grade. Pokud se sledovaná léze sytí, je nutné ji histologicky verifikovat (může jít o jizvu po terapii, ale recidivu ca nelze vyloučit). Dalším výsledkem (a výhodou) MR obrazu může být vymezení oblasti zájmu – místo patologického sycení nutné chápat jako oblast s minimálně „zvýšenou aktivitou- proliferací“, tedy vhodné k cílení biopsie – výhoda u (1)nepřehledné, denzní, nepravidelné žlázy (kde bioptovatů), (2)více ložisek (i benigního vzhledu, které bioptovatů), (3)více shluků nebo difuzní mikrokalcifikace (kde bioptovatů). Závěr: Magnetická rezonance prsu má dnes, i přes kontroverze, právem své pevné místo v diagnostice karcinomu prsu. Pouze však, ve správně definovaných indikacích, aby nedošlo ke snižování kreditu metody. – „Jen na správnou otázku, dostanu správnou odpověď.“