Konference: 2005 XXIX. Brněnské onkologické dny a XIX. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Onkologická rizika a prevence
Téma: Boj proti kouření
Číslo abstraktu: 012
Autoři: prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.; MUDr. Milana Šachlová, CSc.et Ph.D.
Nemálo odborníků váhá doporučovat onkologickým
pacientů, aby přestali kouřit. Ani jediný nezpochybní pravdivost
jasného konstatování, které je na každé krabičce cigaret: KOUŘENÍ
ZPŮSOBUJE RAKOVINU. Proč tedy tento rozpor?
Nejprve fakta: s cigaretovým kouřem kuřák vdechuje asi 5.000 chemických látek, včetně asi 60 karcinogenů, jejichž působení bylo potvrzeno i u člověka. Žádný jiný známý zdroj není tak komplexním karcinogenním koktailem: vedle všudypřítomných polycyklických aromatických uhlovodíků, některých těžkých kovů (Cd, Ni, As), radioaktivního polonia, potentních průmyslových karcinogenů (4-aminobifenyl, beta-naftylamin) a dalších jsou v tabáku přítomné i specifické karcinogenní nitrosaminy, které se jinde nevyskytují. Řada těchto karcinogenů zvyšuje svoji biologickou karcinogenní potenci po metabolické transformaci. Tímto způsobem dramaticky zvyšují množství volných radikálů v těle a jsou příčinou tzv. oxidativního stresu. Dokonce i část nikotinu se v těle metabolizuje na nitrosaminovou sloučeninu 4-(metylnitrosamino)-1-butanon (NNK), u níž byly silné karcinogenní účinky prokázány relativně nedávno (Benowitz,1998). Stejné látky, často v mnohonásobně vyšších koncentracích, jsou emitovány do okolí kuřáky v bílém cigaretovém dýmu a v zbytku kouře, který vydechuje, a proto kuřák ohrožuje nejen sebe, ale i ostatní. Z celkového počtu úmrtí na rakovinu plic připadá 3-4% úmrtí na expozici nekuřáků cigaretovému kouři (US Surg.General, 1993) Ve vyspělých zemích, kde si lidé svého zdraví cení, je proto strikně dbáno na důslednou ochranu nekuřáků před jejich nedobrovolnou expozicí páchnoucímu, toxickému a karcinogennímu ovzduší kontaminovaného chováním kuřáků.
Podle četných epidemiologických, klinických i experimentálních studií má kouření cigaret přímý vliv na vznik a progresi u téměř poloviny typů lokalizace zhoubných nádorů (13 ze 30)(Doll, aj.,2005): kromě orgánů přicházejících do přímého styku s cigaretovým kouřem (orgány v dutině ústní, hrtan, bronchy, plíce, hltan, jícen) jsou zhoubným bujením v důsledku kouření postiženy i orgány vzdálené, zejména ledviny a močový měchýř, slinivka břišní, děložní čípek, tlusté střevo a konečník, pravděpodobně i prso. Nejsou pochybnosti o vztahu k myeloidní leukemii. U dalších zhoubných nádorů se pak kouření podílí nepřímými účinky na neúspěšnosti léčby a výskytu komplikací.
Nikotin podporuje revaskularizaci nádoru a přispívá tak k jeho rychlejší progresi. Podobný účinek má i u metastatických lézí (Heeschen aj.,2001).
V epidemiologických studiích se rozdíly mezi kuřáky a nekuřáky v úmrtnosti na rakovinu obvykle dokumentují po dvacetileté a delší periodě kuřáckého chování, u kolorektálního karcinomu byly souvislosti zjištěné po 30-40 letech (Slattery 2004). Myeloidní leukemie se pokládá za důsledek pasivního kouření: u dětí z kuřáckých rodin bývá výskyt onemocnění 2-3 krát častější než u dětí, které žijí v nekuřáckém prostředí. Děti, narozené matkám kouřícím v těhotenství, mívají v pupečníkové krvi až 3x vyšší počet leukocytů s chromosomálními aberacemi (1,5%) než novorozenci nekuřaček (0,5%).
Příznivou zprávou je, že po zanechání kouření se zvýšené riziko zhoubného bujení u bývalých kuřáků postupně snižuje, takže po cca 15ti leté abstinenci mají riziko stejné nebo jen o málo vyšší než nekuřáci (U.S.Surgeon General, 1990).
Problém kouřícího pacienta s onkologickým onemocněním je zdánlivě odlišný: zhoubné bujení bylo diagnostikováno, připravuje se plán léčby. Může další kuřácké chování pacienta nějakým způsobem tuto situaci změnit? Není o tom sporu a svědčí o tom tyto důkazy:
Chirurgický zákrok bývá spojen s nutností celkové anestézie. Chronický zánět dýchacích cest a zvýšené riziko srdeční ischemie u kuřáků je pro anesteziologa závažnou komplikací, ne-li překážkou tohoto výkonu (Woehlck aj., 1999).
Kuřák má zvýšenou aktivitu trombocytů a je tedy více ohrožen tvorbou trombů (Kilaru aj., 2001)
Nikotin přes aktivaci sympatiku a kory nadledvin vyvolává vasokonstrikci (v kožních, koronárních, mozkových, pánevních arteriích), která přetrvává cca 30-45 minut po vykouření každé jednotlivé cigarety (Tur aj., 1992). Krev kuřáka obsahuje výrazně vyšší koncentrace karbonylhemoglobinu (u silných kuřáků až kolem 12%), takže je méně sycená kyslíkem. Kyanovodík z cigaretového kouře brání přestupu kyslíku z hemoglobinu do tkáňových buněk blokádou dýchacích enzymů (Benowitz, 2000). Hypoxie a hyponutrice má tedy komplexní charakter, což vysvětluje pozorování pomalejšího a komplikovanějšího hojení ran (Silverstein, 1992).
Bohatá směs cizorodých chemických látek v cigaretovém kouři si vyžaduje nasazení širokého spektra mechanismů biotransformace. V posledních letech jsou studovány změny fenotypů genetického polymorfismu vlivem různých chemických látek, včetně cigaretové směsi. Tyto změny přímo působí na pohotovostní nasazení mikrosomálních enzymů katalyzujících různé chemické reakce zapojené do metabolické biotransformace a takto ovlivňují i metabolismus chemoterapeutik i jiných onkologických léků (Nakajima, 2001). Je očividné, že kouření ve spojení s chemoterapií může jak modifikovat účinnost lékové terapie, tak nadměrně až nezvládnutelně zatížit metabolické pochody.
Cigaretový kouř rovněž nepříznivě ovlivňuje parametry imunity, jak látkové tak i buněčné (Sopori aj.: 1994).
Při úspěšné léčbě onkologického onemocnění má pacient, který nadále kouří, vyšší pravděpodobnost kardiovaskulárních a plicních komplikací i předčasného úmrtí na kardiovaskulární příhodu: to snaživého onkologa potěšit nemůže (Moller, 2001).
Problematika rizikovosti kouření pacientů s onkologickým onemocněním má i svoji psychiatrickou a psychologickou stránku. Bylo prokázáno, že kouření ovlivňuje serotogenní systém: u dlouholetých kuřáků bývají nacházeny významně snížené hladiny serotoninu (Mann 1998) a podobný nález je popisován i u zemřelých v důsledku sebevraždy. Dnes je souvislost mezi snížením serotogenní aktivity a sebevražedným chováním pokládána za prokázanou a poskytuje tak i plausibilní vysvětlení dřívějších epidemiologických studií, které nacházely častější sebevražedné pokusy i dokonané sebevraždy u kuřáků, zejména silných. (Mezi jinými je možno zmínit British Medical Doctors´Study (Doll aj., 1994) a také českou studii ELSPAC zahrnující rodiče z Brna a okresu Znojmo, jejichž děti se narodily v letech 1991-1993 - Hrubá, aj.2004). Je jisté, že zjištění onkologického onemocnění představuje pro pacienta významný, někdy nadhraniční stres, a biochemické změny vyvolané v organismu kouřením mohou jeho deprese ještě potencovat.
Pokud lékař u pacienta zjistí jeho kuřácké chování a nereaguje na ně naprosto jednoznačným doporučením, aby přestal kouřit, interpretuje si řada kuřáků tuto absenci lékařovy intervence tak, že lékař nepokládá jejich kuřácké chování za nějaké riziko. Jednoduchá, ale srozumitelná rada lékaře, doplněná zdůrazněním možného znásobení účinků dalšími, pro pacienta individuálními riziky (z rodinné či osobní zdravotní anamnézy), má totiž podstatně vyšší účinnost než obecně deklarované informace a varování a v tomto směru je úloha lékaře nezastupitelná.
Když doporučení k zanechání kouření neuslyší pacient s onkologickou diagnózou, může netečnost lékaře pokládat za výraz špatné prognózy svého onemocnění (lékař ví, že ani zanechání kouření mi už nepomůže, jinak by mi kouřit zakázal) a vzdá svoji osobní angažovanost v boji se zhoubným onemocněním.
Dlouholetí závislí kuřáci trpí nejen farmakologickou (fyzickou) závislostí na nikotinu, ale jejich závislost má také formou behaviorální: cigaretu zapalují automaticky v určitých situacích, mezi než patří i stav napětí a stresu. Tváří v tvář opravdové hrozbě, kdy je v sázce jejich život, jim nemůžeme tajit podíl celoživotní lehkomyslnosti, která si přichází vybrat svoji daň za poskytované požitky. Se znalostí pravdy mohou pomoci nejen sobě, ale i dalším kuřákům ve svém blízkém okolí, aby se rozhodli skoncovat s hazardem, dokud je čas. Současně jsme schopni nabídnout jim pomocnou ruku formou konzultací s odborníky i podáváním účinných léků, které zmírní jejich paniku, úzkost a strach i chuť na další cigaretu: k terapii patří i přípravky náhradní nikotinové terapie.
Závěr:
1. doporučení přestat kouřit je jednoznačně vhodné i pro onkologické pacienty
2. je žádoucí, aby varování KOUŘENÍ ZPŮSOBUJE RAKOVINU uvěřili i všichni zdravotničtí pracovníci onkologických oborů a byli ostatním svým chováním vzorem
Literatura
1. Benowitz,N.L.: Nicotine safety and toxicity. Oxford University Press, 1998, 203 s.
2. U.S. Department of Helath and Human Services: A Report of the Surgeon General: Respiratory health effects of passive smoking: lung cancer and other diseases. DHHS Publication, Washington, D.C., 1993
3. Doll R., Peto R., Boreham J., Sutherland I.: Mortality from cancer in relation to smoking: 50 years observation on British doctors. Br.J.Cancer, 92, 2005, s. 426-429
4. Heeschen Ch., Jang JJ., Weis M. aj.: Nicotine stimulates angiogenesis and promotes tumor growth and atherosclerosis. Nature Med, 7, 2001, s. 833-839
5. Slattery ML., Samowitz W., Ma K. aj.: CYP1A1, cigarette smoking and colon and rectal cancer. Am J Epidemiol, 160, 2004, s. 842-852
6. U.S. Department of Helath and Human Services: A Report of the Surgeon General: The health benefits of smoking cessation. DHHS Publication, Washington, D.C., 1990
7. Woehlck HJ, Connolly LA, Cinquegrani MP aj.: Acute smoking increases ST depression in humans during general anestthesia. Anesth Analg, 89, 1999, s. 856-860
8. Kilaru S., Frangos SG, Chen AH aj.: Nicotine: A review of its role in atherosclerosis. J Am Coll Surg., 193, 2001, s. 538-546
9. Tur E., Yosipowitch G., Oren-Vulfs S.: Chronic and accite effects of cigarette smoking on skin blood flow. Angiology, 1992, s. 328-335
10. Benowitz NL, Jacob P.: Effects of cigarette smoking and carbon monoxide on nicotine and cotinine metabolism. Clin Pharmacol Therapeut, 67, 2000,s. 653-659
11. Siverstein P.: Smoking and wound healing. Am J Med, 93, 1992, s. 22S-24S
12. Nakajima M, Kwon J, Tanaka N. aj.: Relationship between interindividual differences in nicotine metabolism and CYP2A6 genetic polymorphism in humans. Clin Pharmacol Therap, 68, 2001, s. 72-78
13. Sopori ML, Goud NS, Kaplan AM.: Effect of tobacco smoke on the imunne system: imunnotoxicology and imunnophyrmacology. Ed. J.H.Dean aj., NY, 1994, s.413-434
14. Moller AM, Maaloe R., Pedersen T: Postoperative intensive care admittance: the role of tobacco smoking. Acta Anesth Scand, 45, 2001, s. 345-348
15. Mann JJ.: The neurobiology of suicide. Nature Med., 4, 1998, s. 25-30
16. Doll R., Peto R., Wheatley K. aj.: Mortality in relation to smoking: 40 years´observation of male British doctors. BMJ, 309, 1994, s. 901-911
17. Hrubá D., Kukla L., Tyrlík M.: Narušení psychického zdraví u kuřáků: výsledky studie ELSPAC. Čes.-slov. Hygiena, 1, 2004,
Nejprve fakta: s cigaretovým kouřem kuřák vdechuje asi 5.000 chemických látek, včetně asi 60 karcinogenů, jejichž působení bylo potvrzeno i u člověka. Žádný jiný známý zdroj není tak komplexním karcinogenním koktailem: vedle všudypřítomných polycyklických aromatických uhlovodíků, některých těžkých kovů (Cd, Ni, As), radioaktivního polonia, potentních průmyslových karcinogenů (4-aminobifenyl, beta-naftylamin) a dalších jsou v tabáku přítomné i specifické karcinogenní nitrosaminy, které se jinde nevyskytují. Řada těchto karcinogenů zvyšuje svoji biologickou karcinogenní potenci po metabolické transformaci. Tímto způsobem dramaticky zvyšují množství volných radikálů v těle a jsou příčinou tzv. oxidativního stresu. Dokonce i část nikotinu se v těle metabolizuje na nitrosaminovou sloučeninu 4-(metylnitrosamino)-1-butanon (NNK), u níž byly silné karcinogenní účinky prokázány relativně nedávno (Benowitz,1998). Stejné látky, často v mnohonásobně vyšších koncentracích, jsou emitovány do okolí kuřáky v bílém cigaretovém dýmu a v zbytku kouře, který vydechuje, a proto kuřák ohrožuje nejen sebe, ale i ostatní. Z celkového počtu úmrtí na rakovinu plic připadá 3-4% úmrtí na expozici nekuřáků cigaretovému kouři (US Surg.General, 1993) Ve vyspělých zemích, kde si lidé svého zdraví cení, je proto strikně dbáno na důslednou ochranu nekuřáků před jejich nedobrovolnou expozicí páchnoucímu, toxickému a karcinogennímu ovzduší kontaminovaného chováním kuřáků.
Podle četných epidemiologických, klinických i experimentálních studií má kouření cigaret přímý vliv na vznik a progresi u téměř poloviny typů lokalizace zhoubných nádorů (13 ze 30)(Doll, aj.,2005): kromě orgánů přicházejících do přímého styku s cigaretovým kouřem (orgány v dutině ústní, hrtan, bronchy, plíce, hltan, jícen) jsou zhoubným bujením v důsledku kouření postiženy i orgány vzdálené, zejména ledviny a močový měchýř, slinivka břišní, děložní čípek, tlusté střevo a konečník, pravděpodobně i prso. Nejsou pochybnosti o vztahu k myeloidní leukemii. U dalších zhoubných nádorů se pak kouření podílí nepřímými účinky na neúspěšnosti léčby a výskytu komplikací.
Nikotin podporuje revaskularizaci nádoru a přispívá tak k jeho rychlejší progresi. Podobný účinek má i u metastatických lézí (Heeschen aj.,2001).
V epidemiologických studiích se rozdíly mezi kuřáky a nekuřáky v úmrtnosti na rakovinu obvykle dokumentují po dvacetileté a delší periodě kuřáckého chování, u kolorektálního karcinomu byly souvislosti zjištěné po 30-40 letech (Slattery 2004). Myeloidní leukemie se pokládá za důsledek pasivního kouření: u dětí z kuřáckých rodin bývá výskyt onemocnění 2-3 krát častější než u dětí, které žijí v nekuřáckém prostředí. Děti, narozené matkám kouřícím v těhotenství, mívají v pupečníkové krvi až 3x vyšší počet leukocytů s chromosomálními aberacemi (1,5%) než novorozenci nekuřaček (0,5%).
Příznivou zprávou je, že po zanechání kouření se zvýšené riziko zhoubného bujení u bývalých kuřáků postupně snižuje, takže po cca 15ti leté abstinenci mají riziko stejné nebo jen o málo vyšší než nekuřáci (U.S.Surgeon General, 1990).
Problém kouřícího pacienta s onkologickým onemocněním je zdánlivě odlišný: zhoubné bujení bylo diagnostikováno, připravuje se plán léčby. Může další kuřácké chování pacienta nějakým způsobem tuto situaci změnit? Není o tom sporu a svědčí o tom tyto důkazy:
Chirurgický zákrok bývá spojen s nutností celkové anestézie. Chronický zánět dýchacích cest a zvýšené riziko srdeční ischemie u kuřáků je pro anesteziologa závažnou komplikací, ne-li překážkou tohoto výkonu (Woehlck aj., 1999).
Kuřák má zvýšenou aktivitu trombocytů a je tedy více ohrožen tvorbou trombů (Kilaru aj., 2001)
Nikotin přes aktivaci sympatiku a kory nadledvin vyvolává vasokonstrikci (v kožních, koronárních, mozkových, pánevních arteriích), která přetrvává cca 30-45 minut po vykouření každé jednotlivé cigarety (Tur aj., 1992). Krev kuřáka obsahuje výrazně vyšší koncentrace karbonylhemoglobinu (u silných kuřáků až kolem 12%), takže je méně sycená kyslíkem. Kyanovodík z cigaretového kouře brání přestupu kyslíku z hemoglobinu do tkáňových buněk blokádou dýchacích enzymů (Benowitz, 2000). Hypoxie a hyponutrice má tedy komplexní charakter, což vysvětluje pozorování pomalejšího a komplikovanějšího hojení ran (Silverstein, 1992).
Bohatá směs cizorodých chemických látek v cigaretovém kouři si vyžaduje nasazení širokého spektra mechanismů biotransformace. V posledních letech jsou studovány změny fenotypů genetického polymorfismu vlivem různých chemických látek, včetně cigaretové směsi. Tyto změny přímo působí na pohotovostní nasazení mikrosomálních enzymů katalyzujících různé chemické reakce zapojené do metabolické biotransformace a takto ovlivňují i metabolismus chemoterapeutik i jiných onkologických léků (Nakajima, 2001). Je očividné, že kouření ve spojení s chemoterapií může jak modifikovat účinnost lékové terapie, tak nadměrně až nezvládnutelně zatížit metabolické pochody.
Cigaretový kouř rovněž nepříznivě ovlivňuje parametry imunity, jak látkové tak i buněčné (Sopori aj.: 1994).
Při úspěšné léčbě onkologického onemocnění má pacient, který nadále kouří, vyšší pravděpodobnost kardiovaskulárních a plicních komplikací i předčasného úmrtí na kardiovaskulární příhodu: to snaživého onkologa potěšit nemůže (Moller, 2001).
Problematika rizikovosti kouření pacientů s onkologickým onemocněním má i svoji psychiatrickou a psychologickou stránku. Bylo prokázáno, že kouření ovlivňuje serotogenní systém: u dlouholetých kuřáků bývají nacházeny významně snížené hladiny serotoninu (Mann 1998) a podobný nález je popisován i u zemřelých v důsledku sebevraždy. Dnes je souvislost mezi snížením serotogenní aktivity a sebevražedným chováním pokládána za prokázanou a poskytuje tak i plausibilní vysvětlení dřívějších epidemiologických studií, které nacházely častější sebevražedné pokusy i dokonané sebevraždy u kuřáků, zejména silných. (Mezi jinými je možno zmínit British Medical Doctors´Study (Doll aj., 1994) a také českou studii ELSPAC zahrnující rodiče z Brna a okresu Znojmo, jejichž děti se narodily v letech 1991-1993 - Hrubá, aj.2004). Je jisté, že zjištění onkologického onemocnění představuje pro pacienta významný, někdy nadhraniční stres, a biochemické změny vyvolané v organismu kouřením mohou jeho deprese ještě potencovat.
Pokud lékař u pacienta zjistí jeho kuřácké chování a nereaguje na ně naprosto jednoznačným doporučením, aby přestal kouřit, interpretuje si řada kuřáků tuto absenci lékařovy intervence tak, že lékař nepokládá jejich kuřácké chování za nějaké riziko. Jednoduchá, ale srozumitelná rada lékaře, doplněná zdůrazněním možného znásobení účinků dalšími, pro pacienta individuálními riziky (z rodinné či osobní zdravotní anamnézy), má totiž podstatně vyšší účinnost než obecně deklarované informace a varování a v tomto směru je úloha lékaře nezastupitelná.
Když doporučení k zanechání kouření neuslyší pacient s onkologickou diagnózou, může netečnost lékaře pokládat za výraz špatné prognózy svého onemocnění (lékař ví, že ani zanechání kouření mi už nepomůže, jinak by mi kouřit zakázal) a vzdá svoji osobní angažovanost v boji se zhoubným onemocněním.
Dlouholetí závislí kuřáci trpí nejen farmakologickou (fyzickou) závislostí na nikotinu, ale jejich závislost má také formou behaviorální: cigaretu zapalují automaticky v určitých situacích, mezi než patří i stav napětí a stresu. Tváří v tvář opravdové hrozbě, kdy je v sázce jejich život, jim nemůžeme tajit podíl celoživotní lehkomyslnosti, která si přichází vybrat svoji daň za poskytované požitky. Se znalostí pravdy mohou pomoci nejen sobě, ale i dalším kuřákům ve svém blízkém okolí, aby se rozhodli skoncovat s hazardem, dokud je čas. Současně jsme schopni nabídnout jim pomocnou ruku formou konzultací s odborníky i podáváním účinných léků, které zmírní jejich paniku, úzkost a strach i chuť na další cigaretu: k terapii patří i přípravky náhradní nikotinové terapie.
Závěr:
1. doporučení přestat kouřit je jednoznačně vhodné i pro onkologické pacienty
2. je žádoucí, aby varování KOUŘENÍ ZPŮSOBUJE RAKOVINU uvěřili i všichni zdravotničtí pracovníci onkologických oborů a byli ostatním svým chováním vzorem
Literatura
1. Benowitz,N.L.: Nicotine safety and toxicity. Oxford University Press, 1998, 203 s.
2. U.S. Department of Helath and Human Services: A Report of the Surgeon General: Respiratory health effects of passive smoking: lung cancer and other diseases. DHHS Publication, Washington, D.C., 1993
3. Doll R., Peto R., Boreham J., Sutherland I.: Mortality from cancer in relation to smoking: 50 years observation on British doctors. Br.J.Cancer, 92, 2005, s. 426-429
4. Heeschen Ch., Jang JJ., Weis M. aj.: Nicotine stimulates angiogenesis and promotes tumor growth and atherosclerosis. Nature Med, 7, 2001, s. 833-839
5. Slattery ML., Samowitz W., Ma K. aj.: CYP1A1, cigarette smoking and colon and rectal cancer. Am J Epidemiol, 160, 2004, s. 842-852
6. U.S. Department of Helath and Human Services: A Report of the Surgeon General: The health benefits of smoking cessation. DHHS Publication, Washington, D.C., 1990
7. Woehlck HJ, Connolly LA, Cinquegrani MP aj.: Acute smoking increases ST depression in humans during general anestthesia. Anesth Analg, 89, 1999, s. 856-860
8. Kilaru S., Frangos SG, Chen AH aj.: Nicotine: A review of its role in atherosclerosis. J Am Coll Surg., 193, 2001, s. 538-546
9. Tur E., Yosipowitch G., Oren-Vulfs S.: Chronic and accite effects of cigarette smoking on skin blood flow. Angiology, 1992, s. 328-335
10. Benowitz NL, Jacob P.: Effects of cigarette smoking and carbon monoxide on nicotine and cotinine metabolism. Clin Pharmacol Therapeut, 67, 2000,s. 653-659
11. Siverstein P.: Smoking and wound healing. Am J Med, 93, 1992, s. 22S-24S
12. Nakajima M, Kwon J, Tanaka N. aj.: Relationship between interindividual differences in nicotine metabolism and CYP2A6 genetic polymorphism in humans. Clin Pharmacol Therap, 68, 2001, s. 72-78
13. Sopori ML, Goud NS, Kaplan AM.: Effect of tobacco smoke on the imunne system: imunnotoxicology and imunnophyrmacology. Ed. J.H.Dean aj., NY, 1994, s.413-434
14. Moller AM, Maaloe R., Pedersen T: Postoperative intensive care admittance: the role of tobacco smoking. Acta Anesth Scand, 45, 2001, s. 345-348
15. Mann JJ.: The neurobiology of suicide. Nature Med., 4, 1998, s. 25-30
16. Doll R., Peto R., Wheatley K. aj.: Mortality in relation to smoking: 40 years´observation of male British doctors. BMJ, 309, 1994, s. 901-911
17. Hrubá D., Kukla L., Tyrlík M.: Narušení psychického zdraví u kuřáků: výsledky studie ELSPAC. Čes.-slov. Hygiena, 1, 2004,
Datum přednesení příspěvku: 26. 5. 2005
