LYMFEDÉM A NÁSLEDNÁ MALIGNITA

Cílem sdělení je poukázat na nutnost správného léčebného přístupu k lymfedému u onkologických pacientů za účelem zachování dobré kvality života a prevence vzniku sekundárních malignit.

Mízní systém je složen z mízních cév a mízních uzlin. Úkolem mízních cév je odvádět cca 10% tkáňové tekutiny (bohaté na bílkoviny) zpět do krevního oběhu. Mízní uzliny fungují jako filtr odstraňující z mízy (lymfy) baktérie, odumřelé a abnormální buňky. Povrchovým systémem (v podkoží) je odváděno 80% objemu mízy, hlubokým systémem (v orgánech) cca 20%. Pokud není mízní systém schopen v dostatečné míře odvádět stále se tvořící tkáňový mok, objeví se otok – lymfedém.
V onkologii se nejčastěji vyskytuje tzv. sekundární lymfedém, vznikající v souvislosti se standartním léčebným procesem : chirurgickým odstraněním nádoru s částí lymfatických cév a uzlin, radioterapií, případně s jejich následným zánikem v důsledku infekčních komplikací (erysipel), stárnutím organismu, dále jejich likvidací metastatickým procesem.
Bílkoviny, které se hromadí v intersticiu, jsou příčinou chronického zánětu a při dlouhé době trvání onemocnění dochází k proliferaci buněk. Množení buněk epidermis má za následek vznik ostnité hyperkeratózy, lymfostatické papilomatózy a dochází i k hyperplázii míznic, což vede ke vzniku lymfatických vezikul a fistulí. V konečném stádiu tato proliferace může přerůst v nádorové bujení a může vzniknout lymfangiosarkom – syndrom Stewart – Tréves. Tento fenomén byl zaznamenán již v roce 1906 Lowensteinem. V roce 1948 Stewart a Tréves popsali 6 případů vývoje lymfangiosarkomu. V literatuře jsou citováni další autoři s podobnými výsledky. Například v roce 1991 popsali Chen a kol. případ 63 letého muže, který podstoupil disekci axilly pro metastázu maligního melanomu neznámého origa. Lymfedém se rozvinul po chirurgickém výkonu. O 8 let později byl v otoku končetiny diagnostikován extenzívní kožní angiosarkom. Autoři považovali tento případ za extrémně raritní, asi pátý dosud popsaný.
V případě, že dojde u onkologického pacienta v důsledku lymfedému k rozvoji nového zhoubného bujení výše uvedeného typu, jde o duplicitní nebo vícečetnou malignitu, neboť jsou naplněna základní kritéria IARC, a to : odlišný orgán, odlišná histologie a vzájemné vyloučení metastáz participujících zhoubných nádorů (ZN).
S narůstajícím lymfedémem se objevují subjektivní i objektivní známky zhoršení kvality života (omezení hybnosti, bolesti, dysestézie, atd.)

Vlastní pozorování
Při analýze databáze onkologických pacientů léčených pro sekundární lymfedém v lymfo – centru Masarykova onkologického ústavu v Brně bylo zjištěno, že pacienti s nádorovou duplicitou nebo triplicitou představují cca 12%. Procentuální rozložení u zaznamenaných kombinací nádorových topik je následující : prs – prs (C 50 – C 50) s jedno – nebo oboustranným lymfedémem horní končetiny (57.1%), prs (C 50) – corpus uteri (C 54) nebo žaludek (C 16) nebo plíce (C 34) nebo čípek děložní (C 53) nebo ovarium (C 56) (28.5%), maligní melanom (C 43) - nemelanomový nádor kůže (C 44) nebo Hodgkinský lymfom (C 81) (7.2%). Lymfedém jedné nebo obou dolních končetin při ZN corpus uteri (C 54) – ovaria (C 56) nebo močového měchýře (C 67) (7.2%). Zatím u 100% léčených pacientů vznikl lymfedém v souladu s očekávaným vývojem v souvislosti se standardním léčebným postupem. Za období existence lymfo – centra ani dle dostupných údajů z dokumentace léčených pacientů jsme zatím lymfangiosarkom v terénu lymfedému nezjistili. Soubor onkologických pacientů lymfo – centra je v souladu s odborně uznávaným postupem odborně léčen a edukován po dobu cca 3 roků. Pozitivní rodinná anamnesa byla zaznamenána u 36% pacientů, pozitivní testování na mutaci BRCA 1 v jiném kontextu bylo zjištěno v 3 případech.
Velmi často se setkáváme se zhoršením objektivního nálezu lymfedému v souvislosti s prodělanou lázeňskou léčbou, a to v důsledku tam nesprávně načasované nebo prováděné léčby manuálními lymfodrenážemi nebo přístrojovou presoterapií. Zhoršení často také nastává v důsledku nesprávně načasovaného používání pažního návleku nebo punčochy, zvláště pak paušálně předepisovaných konfekčních velikostí, které v cca 60% neodpovídají skutečným požadavkům léčby. Zejména z extramurálních pracovišť jsou k nám pacienti odesílání ve značně pokročilém stadiu otoku, takže efekt léčby je pak podstatně méně uspokojivý.

Diskuse

• A) Nejfrekventovanější problematikou lymfo – centra MOÚ je sekundární lymfedém horních, popřípadě dolních končetin. Nutnost speciálního léčebného režimu je doživotní, ale při dobré součinnosti pacienta a ostatních odborných pracovníků s lymfologem značně úspěšná. Nelze přijmout názor, že lymfedém je nemoc, s níž se nedá nic dělat, protože je to daň za záchranu života před fatálním koncem maligního procesu. Správný léčebný režim lymfedému však umožní udržet dobrou kvalitu života.
  Uvádíme vybrané praktické informace pro spolupráci s jinými odbornostmi :
  Základem správné léčby lymfedému jsou:
  1. správná zevní komprese = bandáže se zesílenou kompresí = bandážování ve více vrstvách (multilayered bandage system) a speciální cvičení,
     
  2. manuální lymfodrenáže,
  3. přístrojová presoterapie.
  
  Každá z uvedených složek má svůj čas a správný způsob aplikace. Nutno zdůraznit, že léčba manuálními lymfodrenážemi a přístrojovou kompresí je kontraindikována v aktivním stadiu onkologického onemocnění pro možnost metastatického rozsevu.
  Význam farmakoterapie (venotonika, proteázové preparáty) je podpůrný.
  
  KONTRAINDIKACE KOMPRESÍVNÍ PŘÍSTROJOVÉ LÉČBY
  A MANUÁLNÍ LYMFODRENÁŽE U NĚKTERÝCH KOMPLIKUJÍCÍCH ONEMOCNĚNÍ U PACIENTŮ S LYMFEDÉMEM :
  ● neléčená malignita nebo hrozící relaps zhoubného nádoru
  ● akutní bakteriální a virová onemocnění, užívání antibiotik
  ● srdeční selhávání
  ● hypertenze
  ● dekompenzované onemocnění štítné žlázy
  ● edémy způsobené onemocněním ledvin nebo jater
  ● akutní žilní onemocnění
  ● neošetřené kožní onemocnění
  ● nejasné břišní obtíže
  
  KONTRAINDIKACE LÉČEBNÝCH LÁZEŇSKÝCH POSTUPŮ
  U PACIENTŮ S LYMFEDÉMEM
  ● špatně načasované a nesprávně prováděné manuální lymfodrenáže a přístrojová presoterapie
  ● některé skupiny procedur :
  I. skupina : termoterapie, tzv. velká vodoléčba, veškeré lokální masáže, reflexní techniky, taktilní stimulace, neurofyziologické techniky, subakvální masáže
  II. skupina : slatinové a rašelinové koupele a zábaly, sirné a iodové kouple
  III. skupina : plynové injekce
• 
  
  
• B) Správný léčebný režim je zároveň významnou prevencí vzniku následné malignity. Během provozu našeho lymfo – centra jsme na rozdíl od zahraničních autorů zatím syndrom Stewart – Tréves ani v jednom případě nezaznamenali. Avšak ač jde o poměrně vzácné onemocnění, je nutno s touto možností počítat. Na rozdíl od zahraničních prací je náš sledovaný soubor všech pacientů se sekundárním lymfedémem o 3 řády menší a průměrná doba sledování kratší (v cizině minimálně 8 let). Karlson a kol. (1998) zjistili u švédských žen léčených v letech 1958 – 1992 pro primární ZN prsu následný sarkom měkkých tkání s incidencí (SIR) 1.9. Angiosarkom byl lokalizován na ipsilaterální končetině v 63%. Výskyt angiosarkomu koreloval s lymfedémem. Pro ostatní typy sarkomů měkkých tkání (fibrosarkom, maligní fibrosní histiocytom, atd.) byla prediktorem rizika integrální dávka radioterapie. Cozen a kol. (Los Angeles 1999) studovali asi 2x větší soubor onkologicky nemocných žen léčených v období 1972 – 1995 než Švédové a zjistili, že primární ZN prsu zvyšuje 59 x riziko následného angiosarkomu horní končetiny, také angiosarkomu hrudníku a prsu (11.6 x) a ostatních sarkomů hrudníku a prsu (3.3 x) než u žen, které neměly primární nádor prsu. Nejvíce lymfangiosarkomů se rozvinulo v lymfedému na ipsilaterální horní končetině. Průměrný interval mezi zjištěním primárního ZN prsu a diagnózou subsekventního angiosarkomu horní končetiny byl v jejich studii 9.7 roku. Reference relativního rizika subsekventního angiosarkomu u ZN prsu se pohybují v intervalu 1.8 – 4.5. Autoři udávají incidenci lymfangiosarkomu v oblasti Los Angeles pouze 0.02 případy / 100 000 žen ročně.

Patogenetický mechanismus vzniku lymfangiosarkomu není přesně znám. Autoři diskutují na základě svého pozorování a další literatury patogenetické mechanismy vývoje lymfangiosarkomu. Lymfedém vzniklý po mastectomii kvůli lymfatické blokádě a / nebo radiaci je postulován jako rizikový faktor pro rozvoj sarkomů měkkých tkání následujících karcinom prsu. Většina případů lymfangiosarkomů horní končetiny se vyvinula v lymfedému ipsilaterální končetiny po operaci ZN prsu. U většiny z těchto pacientek (ne však u všech) byla součástí léčby radoterapie. Lymfangiomatosis (proliferace lymfatických cév) může vzniknout i v oblastech nepostižených lymfedémem. Lymfatická blokáda stimuluje růst lymfatických cév možná cestou cytokinů, podobně jako endoteliální cévní růstový faktor. Je nejasné, jakým způsobem radioterapie přispívá k zvýšení rizika. Mohla by působit nepřímo, sklerózou axillárních uzlin při existenci lymfatické blokády a lymfedému, nebo alternativně přímým poškozením DNA. Autoři toto dokladují pozorováním rozvoje vaskulárních a nevaskulárních sarkomů různých topik (horní končetina, stěna hrudní, prs) a histologických nálezů, jejichž počty korelují s uznávaným způsobem protinádorové léčby, jenž odpovídá příslušnému časovému období. Autoři upozorňují na skutečnost, že pokud by byl lymfedém jediným důležitým faktorem pro vznik lymfangiosarkomu, očekávali by podstatně větší počet případů, neboť v letech 1972 – 1995 bylo každoročně diagnostikováno kolem 6000 nových ZN prsu a odhadem 13 – 37% z těchto pacientek má dlouhodobě vyvinutý lymfedém. Je tedy pravděpodobná nutnost přidružených faktorů.
Vrozená mutace onkosupresorových genů jako p53 (Malkin 1990) mohla působit jako další okolnost, kdy při lymfatické blokádě a z ní rezultující lymfangiomatose mohlo dojít k rozvoji lymfangiosarkomu. Autoři v této souvislosti popsali 1 případ pacientky s oboustranným ZN prsu, u níž byla v jiném kontextu nalezena mutace BRCA 1, 185delAG. Upozorňují na experimentální výsledky z roku 1997, že myší BRCA1 mají být odpovědny za enzymatickou aktivitu spojenou s reparací DNA. Udávají, že pokud je riziko rozvoje angiosarkomu spojeno s konstitucionálními charakteristikami (jako vrozené mutace), pak některé z těchto vysoce fatálních sekundárních malignit mohou být preventabilní změnou léčebných strategií, například přístupu k radioterapii. Na význam vrozených mutací genu p53 při vývoji sarkomů měkkých tkání upozorňuje například i F. Lallo u syndromu Li – Fraumeni.

Závěr

• Následný lymfangiosarkom je poměrně vzácné onemocnění, s jehož rozvojem je však nutno u pacientů s lymfedémem počítat.
• 
  
• U onkologických pacientů s lymfedémem je výhodné za účelem prevence rozvoje následné malignity a dlouhodobého udržení dobré kvality života co nejdříve začít a dodržovat léčebný režim pod vedením zkušeného lymfologa.
• 
  
• Patřičnou pozornost věnovat pacientům pozitivně testovaným na mutace genů (BRCA1, BRCA2, p53) odpovědných za rozvoj hereditárních syndromů též s ohledem možnost vzniku lymfangiosarkomu v terénu lymfedému.
• 
  
• Pacienti s vícečetnými malignitami s participujícím sarkomem měkkých tkání, resp. angiosarkomem by měli být též podrobně vyšetřeni onkogenetikem, který rozhodne o nutnosti genetického testování.