Konference: 2006 XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Genitourinární nádory
Téma: Karcinom prostaty
Číslo abstraktu: 132
Autoři: prof. MUDr. Ľudovít Jurga, DrSc.
Úvod
Pokles incidencie karcinómu pľúc, žaludka, čapíka maternice vo vyspelých krajinách spôsobený poklesom prevalencie fajčiarov v populácii bude vyvážený vzostupom výskytu karcinómu prsníka, obličiek, prostaty a nehodgkinských lymfómov.
Metastatická choroba dobre odpovedá na depriváciu androgénov ústupom kostnej bolesti, regresiou „mäkkých“ metastáz, a poklesom hladiny PSA. Žiaľ, v priebehu 18 až 24 mesiacov androgénna blokáda zlyháva a ochorenie progreduje (1,2,3).
Chemoterapia hormonálne nezávislého karcinómu prostaty
Súčasná hormonálna liečba interferujúca s androgén receptorovou osou je liečbou paliatívnou, pretože je len otázkou času, kedy ochorenie prestane na endokrinnú manipuláciu odpovedať (4, 5).
Kľúčovú úlohu vo vývoji hormonálne/androgén nezávislého karcinómu prostaty (AIPC) majú androgénové receptory. Ich funkcia môže byť ovplyvnená amplifikáciou/mutáciou, dereguláciou rastových faktorov/cytokínov (insuline-like growth factor IGF-I, IL-6) a zmenami koaktivátorov; obidve bývajú pri AIPC overexprimované. Inú cestu vývoja hormónorezistencie je obchádzka receptorov.
Má vzťah k neuroendokrinnej diferenciácii buniek karcinómu prostaty. Neuroendokrinné bunky prítomné u 40-100% chorých s AIPC pomaly proliferujú, čo im umožňuje prežívanie napriek liečbe. Secernujú neuropeptidy (sérotonín, bombesin) urýchľujúce proliferáciu okolitých nádorových buniek a progresiu nádoru (6, 7).
Ukazuje sa, že celkové zníženie hladiny testosteronu nie je schopné plne blokovať androgén-receptorovú os. Funguje tu však obdoba SERMs, teda SARMs (specific androgen receptor modulators) interferujúcich na androgén-receptorovej osi na rôznych úrovniach.
Kritickou cestou obchádzania androgénových receptorov je deregulácia apoptotických génov; ide o tumor supresorový PTEN gén a antiapoptotický gén Bcl-2.
Donedávna bola zlatým štandardom chemoterapie AIPC kombinácia mitoxantronu nízkych p.o. dávok prednizonu; táto kombinácia napriek ústupu kostných bolestí nikdy neviedla k signifikantnému predæženiu prežívania (8, 9, 10, 11).
Výsledky dvoch nezávislých výskumných tímov ukázaly, že na taxáne-založená chemoterapia vedie k predĺženiu prežívania chorých s AIPC. Išlo o štúdiu TAX 327, v ktorej bolo 1006 chorých náhodne zaradených do ramena docetaxel 75 mg/m2 a 3 týždne/docetaxel 30 mg/m2 1-krát týždenne poč as 5-ich týždňov, resp mitoxantron 12 mg/m2 a 3 týždne. Všetci chorí dostávali 2-krát denne 5 mg prednizonu. Lieč ba trvala 30 týždňov. Docetaxel a 3 týždne predĺžil prežívanie pacientov o 24% v porovnaní s mitoxantronovým ramenom. Medián prežívania v ramene docetaxel a 3 týždne bol 18,9 mesiacov, v ramene a 1 týždeň 17,4 mesiacov a v mitoxantronovom ramene 16,5 mesiacov. Ústup bolesti bol najvýraznejší v ramene docetaxel a 3 týždne (35%), potom v ramene docetaxel a 1 týždeň (31%) a napokon v mitoxantronovom ramene bolo 22%.(7).
Ďalší triál, SWOG 9916 porovnával docetaxel a estramustín s mitoxantronom a prednizonom u 674 chorých. V ramene docetaxel a a estramustin bolo 338 pacientov (docetaxel 60 mg/m2 + estramustin 280 mg 3-krát denne poč as 5-ich dní.
Ostávajúcich 336 chorých dostávalo mitoxantron v dávke 12 mg/m2 a 3 týždne + prednizon, opäť dlhšie prežívanie sa zaznamenalo v skupine dostávajúcej docetaxel a estramustin (17,5 mesiacov vs 15,6 mesiacov). Medián času k progresii bol 6,3 mesiacov vs 3.2 mesiacov. Pokles PSA o viac než 50 % sa zaznamenal u 1/2 chorých v skupine s taxánom a u 1/4 pacientov s mitoxantronom. Neutropénia, horúč ka, nevoºnosť a zvracanie G3, G4 boli však častejšie v skupine s docetaxelom. V taxánovom ramene bola lepšia i kvalita života pacientov(8).
Z novších chemoterapeutických agens vykazujú významnú protinádorovú účinnosť u docetaxel necitlivých nádorov in vitro aj in vivo epothilóny pripravené semisynteticky z bakteriálnych kultúr Myxobacterium spp.; účinkujú na mikrotubuly – podporujú polymerizáciu tubulínu a bránia jeho depolymerizácii. Problémom je ich neurotoxicita a neutropénia. Neuropatie si však nevyžadujú premedikáciu glukokortikoidami. SWOG štúdia hodnotila analóg Epothilone B (Ixabepilon), pričom zaznamenala PSA odpoveď u 34 % chorých. Ďalšie štúdie s/bez estramustínu tiež dokumentovali významnú efektívnosť u AIPC. Študuje sa jeho ev.úloha ako liečba voľby v II. línii. Výhodou je p.o. aplikácia. (9).
Ďalším novým, opäť perorálnym cytostatikom, je satraplatin účinkujúci aj v cisplatina-rezistentných líniach ºudských nádorov. EORTC Genitourinary Tract Group Trial ukázal viac než 50% pokles hladiny PSA u 8,7% chorých liečených prednizonom, kým na Satraplatin odpovedalo 33% chorých; dlhší bol i progression-free survival (10).
Perpektívnou sa ukazuje kombinácia docetaxelu s novšími molekulárne-targetovanými agens. Predliečenie AIPC antisense oligonukleotidmi zvyšuje mieru odpovede na docetaxel. (11, 12).
Potentným inhibítorom Bcl-2 expresie je Oblimersen, ktorý v predklinických štúdiach potencoval účinnosť chemoterapie, hormónoterapie i rádioterapie. Štúdia fázy II (EORTC Genitourinary Tract Group) porovnáva docetaxel a docetaxel + Oblimersen (13).
Užitočná môže byť kombinácia docetaxel + thalidomid, disponujúci antiangiogénnymi, antiproliferatívnymi a proapoptotickými vlastnosťami. Štúdia fázy II porovnávajúca docetaxel a docetaxel + thalidomid ukázala veºmi priaznivú PSA odpoveď. V skupine docetaxel + thalidomid po 18-ich mesiacoch bolo celkové prežívanie 68,2%, kým v skupine sólo docetaxel len 42,9% (14,15).
AIPC je často spojený s bolestivými osteoplastickými kostnými metastázami. V ich liečbe sa popri rádioterapii uplatňujú novšie generácie bisfosfonátov, osobitne kyselina zoledronová; ich podávanie vedie k úºave bolesti, zabraňujú strate minerálnej denzity, spomaľujú rast kostných metastáz a redukujú výskyt kostných príhod – patologické fraktúry (16).
Progresiu kostných metastáz podporuje endotelín fungujúci prostredníctvom endothelín-A receptoru. Selektívnym endotelín-A receptor antagonistom (SERATM) je Atrasentan. Prebehli dva rozsiahle randomizované placebo-kontrolované triály u pacientov s metastatickým AIPC; primárnym end-pointom bol čas do progresie (TTP). Ich metanalýza ukázala, že 10 mg Atrasentanu znižuje riziko progresie ochorenia a zlepšuje kvalitu života (11).
Využíva sa tiež antinagiogénny účinok bevacizumabu.
Karcinóm prostaty exprimuje viaceré diferenciačné associované antigény, čo dáva predpoklad vývoja orgán špecifických targetovaných vakcín. Jednou z nich je APC8105 (Provenge) ; využíva prostatickú kyslú fosfatázu (PAP), ktorá je silne (v 90%) exprimovaná v tkanive karcinómov prostaty. APC8105 je imunoterapeutický bunkový produkt pozostávajúci z autológnych mononukleárov obohatených frakciou dendritických buniek pulsed s PAP-GM-CSF construct. Bolo randomizovaných 127 chorých s asymptomatickým metastatickým PAP pozitívnym karcinómom prostaty (APC8015 = 82 chorých, placebo kontrola =45 pacientov – každé 2 týždne, celkovo 3-krát). Primárnym end-pointom bol TTP, sekundárnym end-pointom bolo celkové prežívanie (OS). Po 3 rokoch žilo v Provenge skupine 34% chorých, kým v placebo skupine len 11%. Výsledky sa musia overiť v štúdii fázy III (17).
Záver
Poznanie molekulárnych mechanizmov progresie karcinómu prostaty dovolilo identifikovať viaceré potenciálne terapeuticky účinné molekulárne targetované látky.
Vytvoril sa základ pre ich zaradenie do novších liečebných kombinácií. Viaceré z nich zvyšujú liečebnú účinnosť dnes už overeného docetaxelu.
Literatúra
Pokles incidencie karcinómu pľúc, žaludka, čapíka maternice vo vyspelých krajinách spôsobený poklesom prevalencie fajčiarov v populácii bude vyvážený vzostupom výskytu karcinómu prsníka, obličiek, prostaty a nehodgkinských lymfómov.
Metastatická choroba dobre odpovedá na depriváciu androgénov ústupom kostnej bolesti, regresiou „mäkkých“ metastáz, a poklesom hladiny PSA. Žiaľ, v priebehu 18 až 24 mesiacov androgénna blokáda zlyháva a ochorenie progreduje (1,2,3).
Chemoterapia hormonálne nezávislého karcinómu prostaty
Súčasná hormonálna liečba interferujúca s androgén receptorovou osou je liečbou paliatívnou, pretože je len otázkou času, kedy ochorenie prestane na endokrinnú manipuláciu odpovedať (4, 5).
Kľúčovú úlohu vo vývoji hormonálne/androgén nezávislého karcinómu prostaty (AIPC) majú androgénové receptory. Ich funkcia môže byť ovplyvnená amplifikáciou/mutáciou, dereguláciou rastových faktorov/cytokínov (insuline-like growth factor IGF-I, IL-6) a zmenami koaktivátorov; obidve bývajú pri AIPC overexprimované. Inú cestu vývoja hormónorezistencie je obchádzka receptorov.
Má vzťah k neuroendokrinnej diferenciácii buniek karcinómu prostaty. Neuroendokrinné bunky prítomné u 40-100% chorých s AIPC pomaly proliferujú, čo im umožňuje prežívanie napriek liečbe. Secernujú neuropeptidy (sérotonín, bombesin) urýchľujúce proliferáciu okolitých nádorových buniek a progresiu nádoru (6, 7).
Ukazuje sa, že celkové zníženie hladiny testosteronu nie je schopné plne blokovať androgén-receptorovú os. Funguje tu však obdoba SERMs, teda SARMs (specific androgen receptor modulators) interferujúcich na androgén-receptorovej osi na rôznych úrovniach.
Kritickou cestou obchádzania androgénových receptorov je deregulácia apoptotických génov; ide o tumor supresorový PTEN gén a antiapoptotický gén Bcl-2.
Donedávna bola zlatým štandardom chemoterapie AIPC kombinácia mitoxantronu nízkych p.o. dávok prednizonu; táto kombinácia napriek ústupu kostných bolestí nikdy neviedla k signifikantnému predæženiu prežívania (8, 9, 10, 11).
Výsledky dvoch nezávislých výskumných tímov ukázaly, že na taxáne-založená chemoterapia vedie k predĺženiu prežívania chorých s AIPC. Išlo o štúdiu TAX 327, v ktorej bolo 1006 chorých náhodne zaradených do ramena docetaxel 75 mg/m2 a 3 týždne/docetaxel 30 mg/m2 1-krát týždenne poč as 5-ich týždňov, resp mitoxantron 12 mg/m2 a 3 týždne. Všetci chorí dostávali 2-krát denne 5 mg prednizonu. Lieč ba trvala 30 týždňov. Docetaxel a 3 týždne predĺžil prežívanie pacientov o 24% v porovnaní s mitoxantronovým ramenom. Medián prežívania v ramene docetaxel a 3 týždne bol 18,9 mesiacov, v ramene a 1 týždeň 17,4 mesiacov a v mitoxantronovom ramene 16,5 mesiacov. Ústup bolesti bol najvýraznejší v ramene docetaxel a 3 týždne (35%), potom v ramene docetaxel a 1 týždeň (31%) a napokon v mitoxantronovom ramene bolo 22%.(7).
Ďalší triál, SWOG 9916 porovnával docetaxel a estramustín s mitoxantronom a prednizonom u 674 chorých. V ramene docetaxel a a estramustin bolo 338 pacientov (docetaxel 60 mg/m2 + estramustin 280 mg 3-krát denne poč as 5-ich dní.
Ostávajúcich 336 chorých dostávalo mitoxantron v dávke 12 mg/m2 a 3 týždne + prednizon, opäť dlhšie prežívanie sa zaznamenalo v skupine dostávajúcej docetaxel a estramustin (17,5 mesiacov vs 15,6 mesiacov). Medián času k progresii bol 6,3 mesiacov vs 3.2 mesiacov. Pokles PSA o viac než 50 % sa zaznamenal u 1/2 chorých v skupine s taxánom a u 1/4 pacientov s mitoxantronom. Neutropénia, horúč ka, nevoºnosť a zvracanie G3, G4 boli však častejšie v skupine s docetaxelom. V taxánovom ramene bola lepšia i kvalita života pacientov(8).
Z novších chemoterapeutických agens vykazujú významnú protinádorovú účinnosť u docetaxel necitlivých nádorov in vitro aj in vivo epothilóny pripravené semisynteticky z bakteriálnych kultúr Myxobacterium spp.; účinkujú na mikrotubuly – podporujú polymerizáciu tubulínu a bránia jeho depolymerizácii. Problémom je ich neurotoxicita a neutropénia. Neuropatie si však nevyžadujú premedikáciu glukokortikoidami. SWOG štúdia hodnotila analóg Epothilone B (Ixabepilon), pričom zaznamenala PSA odpoveď u 34 % chorých. Ďalšie štúdie s/bez estramustínu tiež dokumentovali významnú efektívnosť u AIPC. Študuje sa jeho ev.úloha ako liečba voľby v II. línii. Výhodou je p.o. aplikácia. (9).
Ďalším novým, opäť perorálnym cytostatikom, je satraplatin účinkujúci aj v cisplatina-rezistentných líniach ºudských nádorov. EORTC Genitourinary Tract Group Trial ukázal viac než 50% pokles hladiny PSA u 8,7% chorých liečených prednizonom, kým na Satraplatin odpovedalo 33% chorých; dlhší bol i progression-free survival (10).
Perpektívnou sa ukazuje kombinácia docetaxelu s novšími molekulárne-targetovanými agens. Predliečenie AIPC antisense oligonukleotidmi zvyšuje mieru odpovede na docetaxel. (11, 12).
Potentným inhibítorom Bcl-2 expresie je Oblimersen, ktorý v predklinických štúdiach potencoval účinnosť chemoterapie, hormónoterapie i rádioterapie. Štúdia fázy II (EORTC Genitourinary Tract Group) porovnáva docetaxel a docetaxel + Oblimersen (13).
Užitočná môže byť kombinácia docetaxel + thalidomid, disponujúci antiangiogénnymi, antiproliferatívnymi a proapoptotickými vlastnosťami. Štúdia fázy II porovnávajúca docetaxel a docetaxel + thalidomid ukázala veºmi priaznivú PSA odpoveď. V skupine docetaxel + thalidomid po 18-ich mesiacoch bolo celkové prežívanie 68,2%, kým v skupine sólo docetaxel len 42,9% (14,15).
AIPC je často spojený s bolestivými osteoplastickými kostnými metastázami. V ich liečbe sa popri rádioterapii uplatňujú novšie generácie bisfosfonátov, osobitne kyselina zoledronová; ich podávanie vedie k úºave bolesti, zabraňujú strate minerálnej denzity, spomaľujú rast kostných metastáz a redukujú výskyt kostných príhod – patologické fraktúry (16).
Progresiu kostných metastáz podporuje endotelín fungujúci prostredníctvom endothelín-A receptoru. Selektívnym endotelín-A receptor antagonistom (SERATM) je Atrasentan. Prebehli dva rozsiahle randomizované placebo-kontrolované triály u pacientov s metastatickým AIPC; primárnym end-pointom bol čas do progresie (TTP). Ich metanalýza ukázala, že 10 mg Atrasentanu znižuje riziko progresie ochorenia a zlepšuje kvalitu života (11).
Využíva sa tiež antinagiogénny účinok bevacizumabu.
Karcinóm prostaty exprimuje viaceré diferenciačné associované antigény, čo dáva predpoklad vývoja orgán špecifických targetovaných vakcín. Jednou z nich je APC8105 (Provenge) ; využíva prostatickú kyslú fosfatázu (PAP), ktorá je silne (v 90%) exprimovaná v tkanive karcinómov prostaty. APC8105 je imunoterapeutický bunkový produkt pozostávajúci z autológnych mononukleárov obohatených frakciou dendritických buniek pulsed s PAP-GM-CSF construct. Bolo randomizovaných 127 chorých s asymptomatickým metastatickým PAP pozitívnym karcinómom prostaty (APC8015 = 82 chorých, placebo kontrola =45 pacientov – každé 2 týždne, celkovo 3-krát). Primárnym end-pointom bol TTP, sekundárnym end-pointom bolo celkové prežívanie (OS). Po 3 rokoch žilo v Provenge skupine 34% chorých, kým v placebo skupine len 11%. Výsledky sa musia overiť v štúdii fázy III (17).
Záver
Poznanie molekulárnych mechanizmov progresie karcinómu prostaty dovolilo identifikovať viaceré potenciálne terapeuticky účinné molekulárne targetované látky.
Vytvoril sa základ pre ich zaradenie do novších liečebných kombinácií. Viaceré z nich zvyšujú liečebnú účinnosť dnes už overeného docetaxelu.
Literatúra
- Nelson GW, DeMarzo AM, Isaacs WB Mechanisms of disease:
Prostate cancer. N Engl J Med 2004: 349(4) 366-381
- Chen C, Welsbie D, Tran C et al Molecular determinants of
resistance t antiandrogen therapy. Nat. Med 2004: 10(1),
33-39
- Debes JD, Tindall DJ Mechanisms of androgen-refractory prostate
cancer. N Engl J Med 2004: 351(15), 34-45
- Brown TR Nonsteroidal selective androgen receptors modulators
(SARMS): designer androgens with flexible structures provide
clinical promise. Endocrinology 2004: 145(12), 5417-5419
- Gleave ME, Zellweger T, Chi K et al Targeting anti-apoptotic
genes upregulated by androgen by androgen withdrawal using
antisense oligonucleotides to enhance androgenand chemo-sensitivity
in prostate cancer. Invest New Drugs Therapy 2002, 20(2),
145-158
- Tannock IF, Osoba D, Stochler MR et al. Chemotherapy with
mitoxantrone plus. prednisone or prednisone alone for symptomatic
hormone resistatnt prostate cancer: A Canadian randomised trial
with palliative end-points. J Clin Oncol 1996: 14(6)
1756-1764
- Tannock IF, De Wit R, Berry WR, et al Docetaxel plus prednisone
or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N
Engl J Med 2004: 351(15), 1502-1512
- Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004: 351(15) 1513-1520
- de Wit R Shifting paradigms in prostate cancer; docetaxel plus
low-dose prednison – finally an effective chemotherapy. Europ. J.
Cancer 2005: 41; 502-507
- Kelly WK, Galsky MD, Small EJ, et al. Multinstitutional trial
of the Epothilone B analogue BMS-247550 (Ixabepilone) with or
without estramustine phosphate in patients with progressive
castrate-metastatic prostate cancer: Updated results. Proc Annual
Meet Am Soc Clin Oncol 2004: 23, 383, Abstract
- Sternberg CN, Whelan P, Hetherington J et al. Phase III trial
of satraplatin, an oral platinum plus prednisone vs prednisone
alone alone in patients withhormone refractory prostate cancer.
Oncology 2005, 68, 2-9
- Katolická J, Rovný A, Filipenský P. Docetaxel – nová možnosť
terapie hormonálně rezistentního karcinomu prostaty. Klin. Onkol.
2005: 18(3) 89-91
- Dahut WL, Gulley JL, Arlen PM, et al. Randomised phase II trial
of docetaxel plus thalidomide inandrogen-independent prostate
cancer. J Clin Oncol 2004: 22(13), 2532 – 2539
- Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long-termefficacy of
zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in
patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl
Cancer Inst 2004, 96(11), 879-882
- Meta-analysis of clinical trials of atrasentan 10 mg in
metastatic hormone-refractory prostate cancer. Presented at ASCO
Prostate Cancer Symposium, Orlando, Florida, February 17-19
2005
- Jurga, Ľ. a kol.: Klinická onkológia a rádioterapia. Slovak
Academic Press, Bratislava, 2000, 1030 s.
- Immunotherapy (APC8015) for androgen independent prostate cancer (AIPC): Final survival data from a phase 3 randomised placebo-controlled trial. Presented at: ASCO Prostate Cancer Symposium, Orlando, Florida, February 17-19, 2005
Datum přednesení příspěvku: 13. 5. 2006
