Léčebné možnosti recidivujícího karcinomu ovaria

Bez ohledu na pokrokoky v chirurgické léčbě a poměrně vysokou míru odpovědi na kombinovanou chemoterapii platinového derivátu a taxanů, patří karcinom ovaria mezi gynekologickými nádory k onemocnění s nejvyšší úmrtností, s 5-ti letým intervalem přežití mezi 25-30 %. Až u 75 % pacientek s odpovědí na chemoterapii první linie dojde k relapsu a úmrtí na toto nádorové onemocnění. Snahy o prodloužení intervalu bez progrese (PFI) a celkového přežití (OS) aplikací konsolidační nebo  udržovací chemoterapie neprokázaly pro pacientky ve srovnání s aplikací 6 cyklů kombinované chemoterapie platina + paklitaxel benefit. Záměr léčby relabujícího karcinomu ovaria je, až na výjimky, paliativní a stejný důraz je nutno klást nejen na léčebný efekt ale i kvalitu života. U pacientek s rychle progredujícím nádorem, špatným celkovým stavem a malnutricí je lépe zastavit aktivní léčbu ve prospěch léčby symptomatické a supportivní a ponechat pacientku umřít na nemoc samotnou a ne na komplikace způsobené léčbou.

První skupinou pacientek jsou pacientky, u nichž nejsou klinické ani radiologické známky relapsu nemoci, ale u nichž dochází k elevaci tumor markeru Ca 125. Tato situace se nazývá serologický relaps a při opakovaných a vzrůstajících hodnotách předbíhá radiologický či klinický relaps o několik měsíců. Vzhledem k tomu, že neexistují studie, které by prokázaly přínos časného zahájení léčby není u pacientek se  serologickým relapsem chemoterapie doporučována. Určitou roli může u této skupiny pacientek hrát hormonální léčba tamoxifenem v dávce 2x20 mg, kdy GOG studie prokázala objektivní odpověď v 18 % případů.

Při prokázání recidivy nemoci klinickým vyšetřením a zobrazovacími metodami je nutno v prvé řadě určit, zda-li je recidiva chirurgicky  řešitelná, kdy nepodkročitelnou podmínkou je předpoklad dosažení nulového rezidua nádoru. Pacientek vhodných k chirurgické léčbě recidivy je 20-30%, mnohem častější jsou recidivy manifestující se přítomností ascitu při disseminaci nádorového procesu na serózách parietálního a viscerálního peritonea, recidivy s vícečetnými metastázami v parenchymatózních orgánech, u nichž není chirurgická léčba s předpokladem odstranění veškerých nádorových ložisek možná. V případě nemožnosti chirurgické léčby je chemoterapie podávána jako paliativní léčba, jejíž cílem je navodit stav remise a co nejdelšího stavu bez přítomnosti nemoci (DFI, disease free interval). Účinnost chemoterapie dalších linií bude záviset na mnoha faktorech, na  charakteru recidivy, velikosti nádorových ložisek, hladině tumorových markerů na straně jedné a na celkovém stavu pacientky a přítomnosti nežádoucích účinků chemoterapie první linie s možnou limitací výběru cytostatické léčby na straně druhé.

Nejvýznamnějším faktorem, který je rozhodující pro výběr režimu cytostatické léčby a který nejvíce predikuje účinnost chemoterapie, je objektivní odpověď na léčbu první linie a časový interval mezi ukončením chemoterapie 1. linie a objevením se recidivy či progrese nemoci. Interval bez přítomnosti nemoci (DFI) nebo interval do progrese nemoci (PFI, progression free interval) nebo interval od ukončení léčby platinovým derivátem (PTI, platina free interval) je zásadní pro výběr cytostatické léčby, účinnost chemoterapie a prognózu nemoci. Podle délky DFI nebo PFI je stanovena senzitivita nádoru k platinovému derivátu, jako nejdůležitějšímu cytostatiku léčby ovariálního karcinomu 1. linie. Jako platina rezistentní je považována nemoc s progresí do 6 měsíců po ukončení léčby, do které patří taktéž primárně refrakterní nemoc. Při progresi nemoci později než za šest měsíců je onemocnění považováno za platina senzitivní a do léčby je možné znovu zařadit platinový derivát.

Platina refrakterní karcinom

Pacientky s platina refrakterním nádorem nereagují na léčbu založenou na platině a během této léčby dojde k progresi nemoci nebo nádor není léčbou ovlivněn. Prodloužení celkového přežití je za současného stavu vědění prakticky nemožné. V léčbě je možno zvažovat cytostatikum, které není s platinovými deriváty zkříženě rezistentní. Při indikaci této záchranné léčby však musíme vycházet z celkového stavu pacientky a nežádoucích účinků zvažovaných cytostatik, aby tato léčba s limitovanou účinností nebyla pro pacientky zbytečnou zátěží a snižováním kvality života. Také načasování záchranné léčby musí sledovat hlavní léčebný cíl u této prognosticky nepříznivé skupiny pacientek, kterým je zmírňování příznaků nemoci nebo jejich oddálení v případě, že nejsou ještě přítomny.

Rozhodování je často obtížné, neboť časné zahájení záchranné chemoterapie může bezpříznakovou pacientku vystavit nežádoucím účinkům léčby a snížit jí kvalitu života.

Logicky se tedy u bezpříznakových pacientek nabízí, při sledování hlavního cíle a tím je v tomto případě kvalita života, možnost vyčkávací, která však musí vzejít z dialogu lékaře s plně informovanou pacientkou a její rodinou. V případě rozhodnutí o aplikaci chemoterapie je doporučována monoterapie neplatinovým derivátem.

Platina rezistentní karcinom

Prognostiky nepříznivou skupinou pacientek jsou pacientky, u nichž došlo v průběhu 1. linie chemoterapie k úplné (CR, complete response) nebo částečné odpovědi (PR, partial response), ale k recidivě nemoci došlo do 6 měsíců od ukončení léčby. U těchto pacientek je doporučována chemoterapie 2. linie založena na monoterapii neplatinovým derivátem.

Celková míra odpovědi (ORR, overall response rate) se pohybuje ve většině studií mezi 6-20 %. V úvahu přichází léčba topotecanem, gemcitabinem, pegylovaným liposomálním doxorubicinem, paklitaxelem, docetaxelem nebo perorálním etoposidem. V situacích zhoršení celkového stavu pacientek v důsledku progrese nemoci při anorexii, přítomnosti ascitu a fluidothoraxu dochází vzhledem k hypalbuminémii a snížování renálních a hepatálních funkcí k nárůstu toxicity chemoterapie a k možnosti vzniku závažných život ohrožujících nežádoucích účinků.

Platina senzitivní karcinom

Prognosticky příznivější skupinou pacientek s rekurencí ovariálního karcinomu je skupina s platina senzitivním nádorem, u něhož došlo k relapsu nemoci od 6-12 měsíců od ukončení léčby, u této skupiny pacientek hraje větší úlohu načasování chemoterapie, neboť pozdní zahájení chemoterapie může snížit pravděpodobnost účinnosti cytostatik i pravděpodobnost, že pacientka zamýšlenou léčbu zvládne. Odpověď na chemoterapii závisí kromě celkového stavu pacientky také na objemu  nádoru, jeho rozložení a charakteru metastatického šíření. Nejpříznivější skupinou pacientek ve smyslu prodloužení ORR, ne vyléčení, je skupina s platina senzitivním nádorem s relapsem po 12 měsících, u nichž je pravděpodobnost dočasného ovlivnění nádoru vysoká. Tyto pacientky mají největší prospěch z časného zahájení cytostatické léčby, jejíž účinnost je v přímé úměře k DFI a PFI s největší účinností při recidivě nad dva roky. U pacientek s recidivou za 12 měsíců lze očekávat ORR 27 % a po 24 měsících se zvýší na 72 %.

Při zvažování režimu je nutno vycházet z konkrétní situace, hodnotící celkový stav pacientky s vyhodnocením nežádoucích účinků  chemoterapie první linie a nežádoucích účinků zamýšlené chemoterapie. Podmínkou efektivní chemoterapie je celkový stav hodnocený ECOG 0, 1, předpokládaná délka života delší než 6 měsíců a interkurentní nemoci umožňující dodržet kurativní dávku cytostatik. U pacientek, u nichž  přetrvávají nežádoucí účinky proběhlé chemoterapie, je možné indikovat monochemoterapii platinovým derivátem s cílem snížení nežádoucích účinků kombinované chemoterapie. Také výběr platinového derivátů se odvíjí od vyhodnocení konkrétní situace a charakteru toxicity proběhlé léčby.

Publikované studie však prokazují, že kombinovaná cytostatická léčba zvyšuje ve srovnání s monoterapií celkový počet objektivních léčebných odpovědí a snižuje pravděpodobnost progrese nemoci během prvních dvou let.

Hormonální léčba

Z hormonálních přípravků je možné v paliativní léčbě relabujícího  karcinomu ovaria po vyčerpání možností léčby cytostatiky použít antiestrogen tamoxifen, inhibitory aromatáz letrozol a anastrozol a analoga GnRH. Léčebná odpověď u tamoxifenu je udávaná v rozmezí 0-38 % s mediánem trvání odpovědi 4,4 měsíců, u inhibitorů aromatáz je udávaná léčebná odpověď do 15 %, u GnRH analog 9-12 % .

Biologická léčba

V biologické cílené léčbě byla prokázaná účinnost bevacizumabu, monoklonální protilátky, která vazbou na receptory vaskulárních  endoteliálních růstových faktorů (VEGF) blokuje angiogenezi a tím zastavuje nádorový růst. Účinnost byla prokázána ve třech studiích GOG 0218, ICON 7 a OCEANS. Bevacizumab je nejslibnější látkou uplatňující se v léčbě rekurentního karcinomu ovaria.

Sborník