Léčebné modality a FIGO klasifikace u zhoubných mezenchymálních nádorů dělohy.

Zhoubné mezenchymální a smíšené nádory dělohy, jsou vzácnou skupinou nádorových onemocnění, tvořící 2-5 % všech malignit dělohy. Jedná se o značně heterogenní skupinu nádorů, která má původ v mezenchymální tkáni. Současný stav incidence sarkomů a smíšených zhoubných nádorů dělohy ve srovnání s jinými gynekologickými malignitami popisuje tabulka č.1.



Tabulka 1: Incidence – vybrané diagnózy, ženy, Česká republika, 2007.

Tyto raritní tumory jsou většinou biologicky velmi agresivní, neboť celkové pětileté přežití bez ohledu na stádium se pohybuje kolem 42%. Identifikace rizikových faktorů je vzhledem k nízké incidenci těchto nádorů značně problematická. Mezi hlavní rizikové faktory patří věk (40-60 let), prodělaná radioterapie na oblast malé pánve (např. pro těžké metrorrhagie benigní etiologie v rozmezí 5 až 25 let před vznikem sarkomu) a dlouhodobá aplikace tamoxifenu u pacientek s karcinomem prsu.

Rovněž mezenchymální zhoubné tumory dělohy mají svoji klasifikaci dle FIGO (tab. č. 2 a 3), podle které můžeme alespoň orientačně určit zda se jedná o rané či pokročilé stádium nemoci. Do roku 2009 se klasifikace pro tyto nádory nelišila od klasifikace používané pro karcinomy děložního těla. Tato však neodrážela přesně jejich často velmi odlišné klinické chování. Z těchto důvodů byla zavedena klasifikace nová, založená na podobných kriteriích používaných u sarkomů jiných měkkých tkání.



První publikovanou histologickou klasifikací mezenchymálních nádorů byla Oberova klasifikace z roku 1959. Tato klasifikace byla dále rozpracována v roce 1970 Kempsonem a Barim. V současnosti se nejčastěji používá zjednodušená klasifikace schválená americkou Gynekologickou onkologickou skupinou. Z hlediska histologické skladby dělíme mezenchymální nádory dělohy do těchto základních skupin:

1. Smíšené mulleriánské tumory – karcinosarkomy – (45-50%)
2. Leiomysarkomy – (30%)
   
3. Endometriální stromální sarkomy – (15%)
4. Jiné (nediferencované sarkomy a adenosarkomy)

Karcinosarkom

Prognóza nemoci u nádoru, který obsahuje složku epiteliální a mezenchymální, je závislá především od biologického chování epiteliální složky. Dalšími prognostickými faktory jsou, kromě FIGO stádia, přítomnost lymfangioinvaze, primární lokalizace tumoru v hrdle děložním, metastázy v lymfatických uzlinách a reziduální nález po chirurgické intervenci. Celkové pětileté přežití se pohybuje mezi 20-30%. Zásadní modalitou léčby je chirurgický výkon, který je jedinou kurativní metodou v časných stadiích nemoci. Součástí operace je laváž dutiny břišní, random biopsie, hysterektomie s bilaterální adnexetomií, pánevní a paraaortální lymfadenektomie a omentektomie. Hlavním cílem je snaha o kompletní odstranění tumoru. Adjuvantní radioterapie bývá aplikována k prevenci lokoregionálních metastáz. Chemoterapeutické režimy jsou postaveny na kombinaci antracyklinů s ifosfamidem, event. na platinových derivátech v kombinaci s taxany. Probíhají studie s vysoko dávkovaným ifosfamidem (10g/m²) v kombinaci s doxorubicinem. Do úvahy přichází i paliativní režimy v monoterapii (doxorubicin).

Leiomyosarkom

Mezi hlavní prognostické faktory náleží velikost nádoru, přítomnost nekróz, vysoký mitotický index, průkaz vaskulární invaze a samozřejmě dostatečný lem zdravé tkáně po chirurgickém výkonu. Rovněž histologická skladba jednotlivých podtypů ovlivňuje prognózu. Vysoce agresivní jsou myxoidní podtypy, naopak tzv. STUMP tumory (smooth muscle tumors of uncertain malignanat potential) mají riziko recidivy nízké. Obecně mají leiomyosarkomy nevýraznou symptomatologii a jsou často diagnostikovány peroperačně nebo na základě definitivní histologie pooperační. Základní modalitou je opět chirurgická léčba. Na rozdíl od karcinosarkomů – provedení bilaterální adnexetomie nebo pánevní lymfadenektomie neprodlužuje délku přežití pacientek. Rovněž tak nejsou důkazy o prodloužení přežití při použití adjuvatní chemoterapie, kdy se používají obdobné kombinace cytostatik jako u karcinosarkomů. Standardním chemoterapeutickým režimem je kombinace ifosfamidu s antracykliny. Efekt rovněž přináší kombinace gemcitabinu s docetexelem, léčebné odpovědi je dosahováno až ve 45% a její délka se pohybuje mezi 6 až 18 měsíci. Další možností léčby pacientek s neresekabilním nebo metastazujícím leiomyosarkomem je použití nového cytostatika – trabectidinu 1,5 mg/m² i.v. v 21 denních intervalech. Toto cytostatikum působí na úrovni genové transkripce. Adjuvantní radioterapie sice snižuje riziko pánevního relapsu nemoci, ale neprodlužuje celkové přežití nemocných.

Přítomnost protoonkogenu c-kit kódujícího KIT tyrozin-kinázu, která je součástí signální cesty regulující buněčný růst a apoptózu, byla prokázána u 75% gastrointestinálních sarkomů. Zavedení imatinibu (tyrozin kinázový inhibitor ovlivňující overexpresi protoonkogenu c-kit) do cílené léčby gastrointestinálních sarkomů přineslo naději i pro léčbu leiomyosarkomů dělohy. Bohužel, průkaz předpokládané overexprese KIT u děložních leiomysarkomů, tak jako u gastrointestinálních serkomů, se nepotvrdil.

Endometriální stromální sarkomy (ESS)

Tyto nádory se nejčastěji vyskytují v premenopauze. Jejich základní rozdělení je možno provést na ‘high’ a ‘low grade’ tumory. U low grade tumorů se pětileté přežití pohybuje kolem 60%, naopak u high grade nádorů dosahuje pouze 25%. Navržené základní dělení výrazně ovlivňuje chirurgickou léčbu. Hysterektomie s bilaterální adnexektomií bez lymfadenektomie je postačující pro low grade ESS. Odstranění vaječníků je důležité, neboť velká část těchto nádorů vykazuje receptorovou pozitivitu. A právě tato skupina často vykazuje odpověď na gestagenní léčbu, nicméně není možné ani v těchto případech počítat s kurabilním efektem. O něco lepších výsledků je dosahováno při podávání inhibitorů aromatázy. U high grade ESS doplňujeme operační výkon o lymfadenektomii.

Nediferencované sarkomy

U tohoto typu tumoru je chirurgický výkon stejný jako u karcinosarkomů. Rovněž adjuvantní léčba chemoterapií používá stejná schémata. Kromě standardních režimů mohou být použity i režimy obsahující více než dvě cytostatika – např. chemoterapeutické schéma DECAV (doxorubicin, dacarbazin, vindesin, cisplatina a ifosfamid), které je však velmi toxické a není proto vhodné k rutinní aplikaci.

Závěr

Ve stávající chirurgické léčbě existuje několik kontroverzí.

1. Problematika odstranění nebo ponechání ovarií u premenopauzálních žen – vaječníky neodstraňujeme u časných stadií leiomyosarkomů (FIGO stádium I), u všech ostatních nálezů by měla být provedena bilaterální ooforektomie.
2. Diagnóza stanovena na základě definitivní histologie po neúplné operaci – je vhodné provádět relaparotomii s cílem doplnit lymfadenektomii? U karcinosarkomů pravděpodobně ano, u leiomyosarkomů, ESS pravděpodobně ne.

Odpověď sarkomů na chemoterapii je bohužel výrazně limitovaná a radioterapie, která sice snižuje výskyt lokálních recidiv, neprodlužuje celkovou dobu přežití. Možnou alternativou adjuvantní terapie je cílená léčba. V současnosti probíhá klinická studie hodnotící účinnost perorálního angiokinázového inhibitoru VEGF (vascular endothelial growth factor) a FGFR (fibroblast growth factor receptors) s pracovním názvem BIBF 1120, v dávce 100, 150, 200 nebo 250 mg 2x denně kontinuálně, v kombinaci s paclitaxelem (175 mg/m²) a carboplatinou (AUC 5) každé 3 týdny.

Zatím neexistuje exaktní chirurgický standard, nemáme k dispozici rozsáhlé randomizované studie týkající se role lymfadenektomie u ESS, provádění omentektomie u pacientek se sarkomy dělohy a bilaterální adnexektomie u pacientek s leiomyosarkomy. U pokročilých onemocnění nebo u neresekovatelných nádorových lézí je základní modalitou léčba systémová (antracykliny a/nebo ifosfamid). Radioterapie je alternativou pro adjuvatní léčbu po chirurgickém výkonu a paliativní léčbu u pokročilého nebo metastatického onemocnění. Jedná se tedy o léčbu multimodální, která má být plánována multidisciplinárním týmem.

Efektivní léčba zhoubných mezenchymálních tumorů dělohy, zvláště pokročilých stadií event. recidiv nemoci, zatím čeká na své objevení. Rozvoj nových léčebných modalit je komplikován nízkou incidencí těchto malignit. Určitou naději přinesla kombinace gemcitabinu s docetaxelem, která však rovněž nesplňuje požadavky na vysoce účinnou a současně minimálně toxickou kombinaci cytostatik. Perspektivu je možno vidět v cílené léčbě. Využití imatinibu v léčbě gastrointestinálních sarkomů a současně i jeho selhání v léčbě leiomyosarkomů dělohy alespoň otevírá do budoucnosti směr, kterým se bude vhodné ubírat. Nové poznatky z molekulární biologie určitě v budoucnu změní nejen klasifikaci těchto nádorů, ale i jejich léčbu.

Publikováno s podporou vědecko-výzkumného záměru MOU č.: MZ0MOU2005