Konference: 2006 XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Nádory dětského a adolescentního věku
Téma: Nádory dětí a adolescentů
Číslo abstraktu: 079
Autoři: MUDr. Peter Múdry, Ph.D.; prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, CSc.; MUDr. Viera Bajčiová, CSc.
Obecně jsou high grade sarkomy u dětí ve
většině případů již v době diagnózy lokalizované nemoci
mikroskopicky diseminované, jde tedy o systémové onemocnění, které
vyžaduje adekvátní multioborový léčebný přístup.
Rhabdomyosarkomy
Základem stratifikace léčby rhabdomyosarkomů (RMS) je více prognostických znaků. Klasifikace TNM nedosahuje v prospektivních studiích dostatečné výpovědní hodnoty. Rozsah nádoru je klasifikován IRS stadiem – po primárním chirurgickém výkonu, IRS I jako mikroskopicky radikálně resekovaný, IRS II jako resekovaný s mikroskopickým reziduem primárního nádoru nebo s mikroskopickou diseminací do regionálních uzlin,které byly radikálně odstraněny, IRS III jako makroskopický reziduální tumor, IRS IV jako metastatický do vzdálených orgánů včetně nadregionálních lymfatických uzlin. Přiznivější prognózu mají RMS : 1) embryonální histologie, 2) lokalizované nádoru v orbitě, na hlavě a krku mimo parameningeální lokalizace (v některých případech jsou definované spíše akademicky), paratestikulárně u chlapců nebo paravaginálně u dívek, 3) u pacientů pod 10 let věku, 4) velikosti do 5 cm. Pokud primární chirurgický výkon vede k IRS I stadiu, je radikální resekce bez mutilujícího výkonu žádoucí. Debulking RMS se nedoporučuje. Výhodou neoadjuvantní chemoterapie může být dosažení radikální resekability nádoru. Chemoterapie je nutnou soušástí léčby RMS. Základem je kombinace vinkristin+ actinomycin D+ cyklofosfamid (Severní amerika) nebo ifosfamid (Evropa). Zdá se, že terapeutické výsledky obou alkylancií jsou podobné, rozdíl byl nalezen u pozdních následků – po cyklofosfamidu mají muži léčení pro RMS vyšší hladiny FSH, i tendenci k nižší reprodukční funkci. Výsledky léčby po přidání kombinace topotecan+cyklofosfamid u RMS středního rizika budou známy v roce 2008. Nově je do terapie v prospektivní randomizované studii zavedena kombinace vinristin+irinotecan a přidání doxorubicinu, u metastatických RMS je přidána kombinace ifosfamid+etoposid. U vysoce rizikových RMS je možnost udržovací chemoterapie vinorelbin+cyklofosfamid. Role sekvenční vysokodávkované submyeloablativní chemoterapie jako indukční léčby nepřinesla zlepšení léčebných výsledků. Megachemoterapie jako konsolidace nemá prokazatelně lepší efekt v dosavadních studiích. Role alogenní transplantace kostní dřeně s předpokládaným graft versus tumor efektem u vysoce rizikových pacientů je předmětem navržené německé studie. U progredujících nebo rekurentních RMS je studována role kombinací irinotecan+vinkristin a doxorubicin+ cyklofosfamid+ tirapazamin – látky s chemosenzibilizačním účinkem v hypoxické nádorové tkáni. Radioterapie je nutně součástí léčby u pacientů stadia IRS II až IV v případě embryonální histologie nebo všech alveolárních histologií u pacientů nad 1 rok věku. Výzkumná otázka je efekt potenciace účinku radioterapie při konkomitanci s chemoterapií irinotecan+vinkristin.
Z diagnostických metod je výzkumnou otázkou prognostický význam časné FDG PET negativity po indukční léčbě. U dětských lokalizovaných RMS je dosahováno dlouhodobého EFS 71-84%.
Osteosarkomy
Nově je otevřena studie nemetastatických high grade osteosarkomů (OSA). Základním stratifikačním kriteriem je procento nekróz (více nebo méně než 90%) po 10 týdnech neoadjuvantní léčby kombinací methotrexat+doxorubicin+cisplatina (MAP). Radikální resekce nádoru je ukazatelem prognózy s nejvyšší výpovědní hodnotou. S rozvojem chirurgických metod „limb sparing surgery“ je procento amputací jako léčby první volby podstatně nižší než dříve a to při srovnatelném procentu lokálních relapsů (cca 6%). Adjuvantní léčba je stratifikována podle procenta nekróz: pod 90% přidáním chemoterapie ifosfamid+etoposid alternující s MAP, nad 90% přidáním pegylovaného interferonu alfa 2b k chemoterapii MAP. Lokalizované OSA mají dlouhodobé EFS mezi 70-75%. U rekurentních OSA je metodou volby radikální resekce i za cenu mutilujícího výkonu, adjuvantní léčba chemoterapií nemá signifikantní benefit. U plicních relapsů je zkoumán vliv inhalovaného G -CSF po dosažení chirurgické remise. Pro pacienty s expresí her2/neu, kteří mají horší prognózu i při lokalizované nemoci, existuje možnost přidání herceptinu. Spíše paliativní efekt má terapeutické podáni radioaktivního samarium-153 ethylen diamin tetramethylen fosfonátu u pacientů s osteoplastickými kostními metastázami OSA.
Ewingův sarkom/PNET
Bez ohledu na klinické stadium a dosažení chirurgické remise je léčba Ewingových sarkomů postavena na intenzivní indukční léčbě šesti bloky chemoterapie vinkristin+ifosfamid+doxorubicin+etoposid. Další adjuvantní léčba je stratifikována podle: procenta nekróz po indukci, lokalizovaná versus metastatická nemoc, velikost nádoru nad 200 ml v době diagnózy. Z výsledků předchozích studií vyplývá lepší přežití při vyšší kumulativní dávce alkylancií. V ramenu standard risk jsou randomizovány bloky vinkristin+actionomycin D + buď cyklofosfamid nebo ifosfamid (VAC versus VAI), u rizikových pacientů s lokalizovanou nemocí je randomizována standardní adjuvance VAI versus megachemoterapie busulfan+melphalan s autologní transplantací kostní dřeně, u pacientů s metastatickou nemocí je megachemoterapie metodou konsolidace. Kumulativní dávka ifosfamidu dosahuje až 102g/m2, při této dávce je vysoké riziko polékové nefropatie typu Fanconiho syndromu. U lokalizovaných Ewingových sarkomů/PNET je možnost alternace chemoterapie VAC s kombinací topotecan+ cyklofosfamid. Radioterapie je u Ewingových sarkomů nedílnou součástí lokální kontroly nemoci.
Non rhabdomyosarkomy měkkých tkání (NRSTS)
Metodou volby je chirurgické resekce nádoru. Zásadní pro adjuvantní léčbu NRSTS je grading dle FNCLCC klasifikace. Grade 1 sarkomy měkkých tkání jsou léčeny pouze chirurgicky. U gradu 2 a 3 je aplikována adjuvantní léčba radioterapií, zvláště při velikosti nádoru nad 5 cm. U některých typů NRSTS je popisováno vyšší přežití, pokud je adjuvantně podána chemoterapie ifosfamid+doxorubicin, tito pacienti mají menší procento metastatických relapsů,pokud byl iniciální nádor větší než 5 cm.
Refrakterní sarkomy
Možnosti farmakologického ovlivnění relabujících nebo refrakterních sarkomů jsou omezené. Nově je ve fázi 1 klinického zkoušení aplikována terapie temodal p.o.+irinotecan p.o.+vinkristin i.v., perorální irinotecan by mohl mít i výhodnější farmakokinetický profil než i.v. forma.
Rhabdomyosarkomy
Základem stratifikace léčby rhabdomyosarkomů (RMS) je více prognostických znaků. Klasifikace TNM nedosahuje v prospektivních studiích dostatečné výpovědní hodnoty. Rozsah nádoru je klasifikován IRS stadiem – po primárním chirurgickém výkonu, IRS I jako mikroskopicky radikálně resekovaný, IRS II jako resekovaný s mikroskopickým reziduem primárního nádoru nebo s mikroskopickou diseminací do regionálních uzlin,které byly radikálně odstraněny, IRS III jako makroskopický reziduální tumor, IRS IV jako metastatický do vzdálených orgánů včetně nadregionálních lymfatických uzlin. Přiznivější prognózu mají RMS : 1) embryonální histologie, 2) lokalizované nádoru v orbitě, na hlavě a krku mimo parameningeální lokalizace (v některých případech jsou definované spíše akademicky), paratestikulárně u chlapců nebo paravaginálně u dívek, 3) u pacientů pod 10 let věku, 4) velikosti do 5 cm. Pokud primární chirurgický výkon vede k IRS I stadiu, je radikální resekce bez mutilujícího výkonu žádoucí. Debulking RMS se nedoporučuje. Výhodou neoadjuvantní chemoterapie může být dosažení radikální resekability nádoru. Chemoterapie je nutnou soušástí léčby RMS. Základem je kombinace vinkristin+ actinomycin D+ cyklofosfamid (Severní amerika) nebo ifosfamid (Evropa). Zdá se, že terapeutické výsledky obou alkylancií jsou podobné, rozdíl byl nalezen u pozdních následků – po cyklofosfamidu mají muži léčení pro RMS vyšší hladiny FSH, i tendenci k nižší reprodukční funkci. Výsledky léčby po přidání kombinace topotecan+cyklofosfamid u RMS středního rizika budou známy v roce 2008. Nově je do terapie v prospektivní randomizované studii zavedena kombinace vinristin+irinotecan a přidání doxorubicinu, u metastatických RMS je přidána kombinace ifosfamid+etoposid. U vysoce rizikových RMS je možnost udržovací chemoterapie vinorelbin+cyklofosfamid. Role sekvenční vysokodávkované submyeloablativní chemoterapie jako indukční léčby nepřinesla zlepšení léčebných výsledků. Megachemoterapie jako konsolidace nemá prokazatelně lepší efekt v dosavadních studiích. Role alogenní transplantace kostní dřeně s předpokládaným graft versus tumor efektem u vysoce rizikových pacientů je předmětem navržené německé studie. U progredujících nebo rekurentních RMS je studována role kombinací irinotecan+vinkristin a doxorubicin+ cyklofosfamid+ tirapazamin – látky s chemosenzibilizačním účinkem v hypoxické nádorové tkáni. Radioterapie je nutně součástí léčby u pacientů stadia IRS II až IV v případě embryonální histologie nebo všech alveolárních histologií u pacientů nad 1 rok věku. Výzkumná otázka je efekt potenciace účinku radioterapie při konkomitanci s chemoterapií irinotecan+vinkristin.
Z diagnostických metod je výzkumnou otázkou prognostický význam časné FDG PET negativity po indukční léčbě. U dětských lokalizovaných RMS je dosahováno dlouhodobého EFS 71-84%.
Osteosarkomy
Nově je otevřena studie nemetastatických high grade osteosarkomů (OSA). Základním stratifikačním kriteriem je procento nekróz (více nebo méně než 90%) po 10 týdnech neoadjuvantní léčby kombinací methotrexat+doxorubicin+cisplatina (MAP). Radikální resekce nádoru je ukazatelem prognózy s nejvyšší výpovědní hodnotou. S rozvojem chirurgických metod „limb sparing surgery“ je procento amputací jako léčby první volby podstatně nižší než dříve a to při srovnatelném procentu lokálních relapsů (cca 6%). Adjuvantní léčba je stratifikována podle procenta nekróz: pod 90% přidáním chemoterapie ifosfamid+etoposid alternující s MAP, nad 90% přidáním pegylovaného interferonu alfa 2b k chemoterapii MAP. Lokalizované OSA mají dlouhodobé EFS mezi 70-75%. U rekurentních OSA je metodou volby radikální resekce i za cenu mutilujícího výkonu, adjuvantní léčba chemoterapií nemá signifikantní benefit. U plicních relapsů je zkoumán vliv inhalovaného G -CSF po dosažení chirurgické remise. Pro pacienty s expresí her2/neu, kteří mají horší prognózu i při lokalizované nemoci, existuje možnost přidání herceptinu. Spíše paliativní efekt má terapeutické podáni radioaktivního samarium-153 ethylen diamin tetramethylen fosfonátu u pacientů s osteoplastickými kostními metastázami OSA.
Ewingův sarkom/PNET
Bez ohledu na klinické stadium a dosažení chirurgické remise je léčba Ewingových sarkomů postavena na intenzivní indukční léčbě šesti bloky chemoterapie vinkristin+ifosfamid+doxorubicin+etoposid. Další adjuvantní léčba je stratifikována podle: procenta nekróz po indukci, lokalizovaná versus metastatická nemoc, velikost nádoru nad 200 ml v době diagnózy. Z výsledků předchozích studií vyplývá lepší přežití při vyšší kumulativní dávce alkylancií. V ramenu standard risk jsou randomizovány bloky vinkristin+actionomycin D + buď cyklofosfamid nebo ifosfamid (VAC versus VAI), u rizikových pacientů s lokalizovanou nemocí je randomizována standardní adjuvance VAI versus megachemoterapie busulfan+melphalan s autologní transplantací kostní dřeně, u pacientů s metastatickou nemocí je megachemoterapie metodou konsolidace. Kumulativní dávka ifosfamidu dosahuje až 102g/m2, při této dávce je vysoké riziko polékové nefropatie typu Fanconiho syndromu. U lokalizovaných Ewingových sarkomů/PNET je možnost alternace chemoterapie VAC s kombinací topotecan+ cyklofosfamid. Radioterapie je u Ewingových sarkomů nedílnou součástí lokální kontroly nemoci.
Non rhabdomyosarkomy měkkých tkání (NRSTS)
Metodou volby je chirurgické resekce nádoru. Zásadní pro adjuvantní léčbu NRSTS je grading dle FNCLCC klasifikace. Grade 1 sarkomy měkkých tkání jsou léčeny pouze chirurgicky. U gradu 2 a 3 je aplikována adjuvantní léčba radioterapií, zvláště při velikosti nádoru nad 5 cm. U některých typů NRSTS je popisováno vyšší přežití, pokud je adjuvantně podána chemoterapie ifosfamid+doxorubicin, tito pacienti mají menší procento metastatických relapsů,pokud byl iniciální nádor větší než 5 cm.
Refrakterní sarkomy
Možnosti farmakologického ovlivnění relabujících nebo refrakterních sarkomů jsou omezené. Nově je ve fázi 1 klinického zkoušení aplikována terapie temodal p.o.+irinotecan p.o.+vinkristin i.v., perorální irinotecan by mohl mít i výhodnější farmakokinetický profil než i.v. forma.
Datum přednesení příspěvku: 12. 5. 2006
