Léčba metastazujícího renálního karcinomu v éře cílené terapie: Význam využití všech modalit

Úvod:

V incidenci karcinomu ledviny zaujímá Česká republika 1. místo na světě s počtem 2800 nově diagnostikovaných osob ročně, přibližně 1200 jich na tuto diagnózu umírá (1). Ještě v poměrně nedávné době byla jedinou možností léčby metastatického renálního karcinomu (MRCC) imunoterapie, protože nádory ledvin jsou rezistentní na chemoterapii. Léčba cytokiny jako je interferon alfa (INF-α) nebo interleukin-2 (2) má také omezenou účinnost. V éře cytokinů byl medián přežití nemocných s MRCC v průměru přibližně 10 měsíců (3). Soubor prostředků pro systémovou léčbu pokročilého karcinomu ledviny prošel během posledních 8 let dramatickými změnami a během této doby jsme byli svědky významného pokroku v léčbě MRCC. Od roku 2006 se objevilo na trhu 7 nových molekul cílené léčby, které byly schváleny pro léčbu renálního karcinomu na základě randomizovaných studií, prováděných převážně u pacientů s konvenčním renálním světlobuněčným karcinomem. Jedná se o antiangiogenní látky cílené na trasu růstového faktoru pro cévní endotelie (VEGF), které zahrnují inhibitory tyrozinkinázové domény VEGF receptoru jako sunitinib, sorafenib, pazopanib a axitinib, a monoklonální protilátku proti VEGF receptoru – bevacizumab. Na inhibici trasy mTOR jsou zaměřeny temsirolimus a everolimus. Použití „cílené“ léčby v první linii vede přibližně ke zdvojnásobení doby do progrese a prodloužení celkového přežití (OS) (4, 5). V průběhu léčby první linie dojde dříve či později k rozvoji rezistence a k progresi nádorového onemocnění. V současné době je standardem podávání 2. linie cílené léčby (everolimus, axitinib, sunitinib) a je možnost podávat cílenou léčbu též v 3. linii (everolimus, sorafenib). Úloha cytokinů zejména v první linii je dnes zpochybňována, ale přesto je v běžné onkologické praxi léčba cytokiny, zejména interferonem alfa, častou volbou v souvislosti s kontraindikací cílené léčby v důsledku komorbidit, performance statu nebo neoficiálních limitů. Protože se v případě MRCC jedná prakticky vždy o inkurabilní onemocnění, může být každá účinná terapie v sekvenčním řazení přínosem pro přežití pacientů. Neméně důležitým rozhodnutím v léčebném algoritmu je volba chirurgické léčby, zejména v případě oligometastatického postižení, kdy takový postup může navodit dlouhodobou remisi. Cílem tohoto sdělení je retrospektivní analýza léčebných postupů od roku 2006, kdy se v klinické praxi objevila možnost léčby cílenou terapií.

Materiál a metody:

Soubor nemocných v databázi Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN s poslední kontrolou provedenou v intervalu od 1. 7. 2006 do 30. 4. 2014. Retrospektivní analýza zahrnuje tyto parametry: věk, pohlaví, histologie, stadium v době diagnózy, provedení nefrektomie, přítomnost duplicitní malignity. U pacientů s recidivou nebo primárně inoperabilním a/nebo metastazujícím karcinomem byly zjišťovány tyto další klinické parametry: přítomnost hypertenze, body mass index, performance status, místa metastatického postižení, počet postižených míst nebo orgánů, čas od diagnózy do první recidivy. Byly registrovány tyto laboratorní parametry: hladina hemogolobinu v krvi, počet trombocytů, sérová hladina ALP, LD, CRP, albuminu, kalcémie, a byla stanovena hodnota korigovaného kalcia podle Paynovy formule. Bylo provedeno rozdělení souboru podle MSKCC kritérií (PS 0 vs horší, recidiva dříve nebo později než 12 měsíců od diagnózy, hemoglobin nad nebo pod dolní hranicí normy, LD nad nebo pod horní hranicí normy a korigované kalcium nad nebo pod horní hranicí normy) na skupinu nízkého rizika (žádný rizikový faktor), středního rizika (1-2 faktory) a vysokého rizika (3-5 faktorů). Kromě nefrektomie byly sledovány léčebné postupy systémové (imunoterapie, cílená léčba), lokální léčba jako metastazektomie, radioterapie nebo radiofrekvenční ablace, eventuálně embolizace. Pro potřebu této analýzy se rozumí linií léčby interval mezi jednou a další progresí/recidivou, ve kterém mohla být podána jedna nebo více léčebných modalit (např. resekce metastázy obratle, následné ozáření a neodkladné podání cílené léčby = 1 léčebná linie). Jako primární ukazatel byla určena doba přežití od první recidivy do smrti nebo do poslední kontroly, byla zjištěna také celková doba přežití a intervaly mezi jednotlivými recidivami. Byla provedena univariační analýza vlivu na přežití u všech výše jmenovaných veličin. Ukazatele se statisticky významným prognostickým vlivem na přežití byly vloženy do multivariační analýzy.

Výsledky:  

V uvedeném období bylo registrováno 490 pacientů, 167 (34%) žen a 323 (66%) mužů. Průměrný věk byl 60,5 roku. Světlobuněčný karcinom byl zjištěn u 90,2% případů, 3% byl papilární ca, 1,4% chromofobní, 1,2% sarkomaotidní, 0,8% uroteliální, 1,2% neverifikováno a 2,2% jiných vzácných diagnóz. Duplicitní malignita před nebo po diagnóze nádoru ledviny se vyskytla u 73 (15%) případů. Rozložení stadií v době diagnózy bylo: stadium I - 104 (21%), stadium II - 62 (13%), Stadium III - 83 (17%), stadium IV - 155 (32%) a stadium neurčené u 86 (17%) pacientů. Nefrektomie byla provedena u 425 (87%) a neprovedena u 65 (13%) případů. Při mediánu sledování 83,9 měsíce (rozptyl 3,5 – 505,5 měsíce) bylo v celém souboru registrováno 298 (61%) úmrtí s mediánem přežití 45 měsíců. Dále byla podrobněji analyzována podskupina 287 (59%) pacientů, u kterých došlo k recidivě nebo měli primárně pokročilý/metastazující karcinom. V této podskupině byl o něco vyšší počet mužů (68%) a nevýznamně vyšší průměrný věk (61 let), častěji se zde vyskytoval světlobuněčný karcinom (93%) a méně často duplicitní malignita (11%). Stadium IV bylo zjištěno u 137 (47%) pacientů, 54 (19%) nemocných nemělo provedenu nefrektomii. Systémová léčba cytokiny (imunoterapie) byla podávána u 138 (48%) těchto pacientů a cílená léčba u 199 (69%), 76 (26%) nemocných bylo indikováno k resekci metastázy, to se týká všech linií léčby. Nemocní byli většinou v dobrém výkonnostním stavu, přibližně polovina pacientů měla PS 0 (50%) a necelá třetina (31%) pacientů PS 1

 S arteriální  hypertenzí  se  léčilo  163  pacientů  (58%).  Co  se  týče  rozsahu  onemocnění  v době  první  recidivy, největší podíl pacientů (N=144, 50%) měl 1 postižený orgán, podrobněji viz tab. č. 1.

Tab. č. 1: Zastoupení pacientů dle počtu postižených orgánů

Nejčastějším   místem   vzdálených   metastáz   byly   plíce   (61%   pacientů)   a   skelet   (29   % pacientů). Podrobnější přehled postižených orgánů u pacientů v době první recidivy ukazuje tab. č. 2.

Tab. č. 2: Místa vzdálených metastáz

Nejčastější systémovou léčbou v první linii byla imunoterapie (interferon alfa v monoterapii nebo režim dle Atzpodiena) u 108 (38%) nemocných, ve 14 případech v kombinaci s metastazektomií nebo jinou lokální léčbou. Cílenou terapii v první linii obdrželo 79 (27%) pacientů, 13 z nich opět v kombinaci s lokální léčbou. Operace jako resekce metastázy nebo lokání recidivy byla v první linii indikována celkem u 62 (21%) nemocných, u 45 (16%) z nich jako samostatná modalita v této linii. 26 pacientů (9%) bylo léčeno podpůrnou terapií, bez specifické protinádorové léčby. Další podrobnosti terapie 1. linie popisuje tabulka č. 3.

Tab. č. 3: Léčba 1. linie

Specifická onkologická terapie ve druhé linii byla indikována u 176 pacientů (61% ze všech). Nejčastěji byla nasazena cílená léčba, následně lokální terapie, podrobněji viz tabulka č. 4.

Tab. č. 4: Léčba 2. linie

U  101  pacientů  (35%  všech)  byla  indikována  léčba  3.  linie.  Nejčastější  modalitou  byla  opět léčba cílená. Dále viz tabulka č. 5.

Tab. č. 5: Léčba 3. linie

V dalších liniích počet nemocných s aktivní terapií rychle klesá, převažující léčebnou modalitou v 4. a5. linii byla opět cílená léčba – viz tabulka č. 6.

Tab. č. 6: Léčba 4. – 7. linie

V tabulce č. 7 je přehled monitorovaných laboratorních parametrů

Tab. č. 7: Laboratorní nálezy

Výsledky analýzy přežití

V souboru 287 nemocných bylo zjištěno toto přežití od data 1.recidivy/pokročilého onemocnění: medián 28 měsíců, 1 - 5 leté přežití: 70%, 54%, 43%, 35%, 32%. Celkové přežívání nemocných od

první diagnózy nádoru ledviny je: medián 51 měsíců, 1 - 5 leté: 81%, 70%, 59%, 51%, 46%. Medián doby do progrese od první do druhé recidivy byl 13 měsíců. K datu analýzy 1. 8. 2014 žilo 87 subjektů (30%), přitom 22 (8% všech) v dlouhodobé remisi bez aktivní léčby: Poslední linií léčby před dosažením remise byla 9x (41%) imunoterapie, 7x (32%) cílená bioterapie, 5x (23%) metastazektomie a 1x radioterapie. Výsledky univariační analýzy vlivu sledovaných kategoriálních parametrů na přežití od první recidivy jsou uvedeny v tabulkách č. 8 –12. Pouze jako spojité proměnné byl analyzován věk a tělesná hmotnost vyjádřená jako body mass index. V obou parametrech nebyla zjištěna významná souvislost velikosti parametru s délkou přežití.

Tab. č. 8: Základní klinické ukazatele

Tab. č. 9: Ukazatele související s rozsahem nádoru

Tab.č. 10: Ukazatele časového vývoje choroby

Tab.č. 11: Laboratorní ukazatele

Tab. č. 12: Parametry ovlivněné léčbou

Univariační analýza souboru podle MSKCC kritérií prokázala statisticky významné rozdíly v přežití mezi skupinami nízkého, středního a vysokého rizika. Viz tabulka č. 13.

Tab. č. 13. MSKCC kritéria

Multivariační analýza byla provedena pro parametry, uvedené v tabulce č. 14, které měly v univariační analýze významný vliv na délku přežití (tabulky 8 -11, p-value proloženě). CRP nebylo vloženo do multivariační analýzy pro malý počet vyšetřených subjektů. Jako nezávislý významný faktor pro zvýšené riziko úmrtí bylo shledáno: PS 1 a více, dva a více postižené orgány, vznik recidivy dříve než 12 měsíců po primární diagnóze a zvýšená hladina ALP. Zvlášť „silným“ negativním prognostickým ukazatelem bylo neprovedení nefrektomie, v případě zařazení tohoto parametru do multivariační analýzy samostatně (poměr rizik 2,65, 95%CI 1,54 – 4,58, p=0,0005), ztratily ostatní ukazatele kromě PS svoji významnost, ale nabyla významnosti albuminémie (p=0,04).

Tabulka č. 14. Multivariační analýza rizikových faktorů

Univariační analýza dalších parametrů spojených s léčbou ukazuje, že významně delší přežívání měli nemocní, u kterých byla indikována resekce metastáz a lepší přežití měla též množina pacientů, kteří postoupili imunoterapii. Tyto výsledky jsou nejspíše „taženy“ množinou nemocných, kteří měli recidivu před rokem 2006 a v důsledku příznivého biologického chování nádoru (skupina nízkého rizika) se „dožili“ cílené léčby ve vyšších liniích – viz poslední odstavec tabulky č. 10.

Závěry:

 V souboru 287 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem ledviny léčených od 1.7.2006 jsme zaznamenali medián přežití 28 měsíců. Významným příznivým prognostickým faktorem bylo zařazení imunoterapie a chirurgická léčba metastáz. Nejzávažnějším nepříznivým ukazatelem je stav bez nefrektomie. 35% nemocných bylo léčeno třemi nebo více liniemi léčby (včetně lokálních postupů). Kromě standardně používaných laboratorních prognostických faktorů jsme prokázali význam zvýšené sérové hladiny ALP na přežití. Podrobnější analýza podle jednotlivých linií léčby a druhu požitého léčiva bude následovat.

Literatura:

1. Novotvary 2009 ČR, ÚZIS ČR, NOR ČR 2013, str. 86-103.
2. Rini BI. Metastatic renal cell carcinoma: many treatment options, one patie J Clin Oncol 2009; 27: 3225–34.
3. Motzer R, Mazumdar M, Bacik J,et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with  advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999, 17: 2530–254
4. Escudier B, Bellmunt J, Négrier S, et Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in   patiens  with  metastatic  renal  cell  carcinoma  (AVOREN):  final  analysis  of overall survival. J Clin  Oncol 2010, 28: 2144–2150.
5. Motzer R, Hutson T, Tomczak P, et Overall survival and updated results for sunitinib compared  with  interferon  alfa  in  patients  with  metastatic  renal  cell  carcinoma.  J  Clin Oncol 2009, 27: 3584–  3590.