Léčba diferencovaných karcinomů štítné žlázy

Incidence: Nádory štítné žlázy v České republice představují 1% všech hlášených malignit a v úmrtí na zhoubné novotvary mají podíl 0,4% (1). V posledních třech až čtyřech desetiletích u nás celorepublikově stoupá výskyt tohoto onemocnění. Vliv na současné statistické údaje má nepochybně i sériové histopatologické vyšetřování preparátů štítné žlázy, při kterém jsou diagnostikovány mikrokarcinomy. V ČR představují 4-7%, např.ve Finsku 36% ⁽¹⁰⁾
Faktory ovlivňující vznik karcinomu štítné žlázy. Nepochybný je vliv ionizačního záření. Citlivá je zvláště štítná žláza dětí a mladistvých. Ve světě se předpokládá, že 15 % všech ca štítné žlázy je radiogenních. V ČR je to 5%. Dříve rozšířené indikace zevní nenádorové terapie v oblasti hlavy, krku a mediastina prokazatelně vedly ke zvýšení incidence pozdních ca štítné žlázy a dnes již neexistují. V oblastech nukleárních katastrof se výskyt ca v populaci rovněž zvýšil^(3,8,10).
Jako diferencované nádory štítné žlázy (DTC) se označují papilární a folikulární karcinomy, které vycházejí z folikulárního epitelu. Vyskytují se i smíšené formy. Nádory nediferencované (anaplastické) vznikají převážně dediferenciací DTC. Papilární karcinomy (PC) představují přibližně 44-81% tyreoidálních ca. Nejčastěji se vyskytují v 4.-6. dekádě života. Typicky se nacházejí i u mladších osob a dětí. V tomto věku nemusí být primární karcinom nápadný a onemocnění se manifestuje uzlinovým krčním syndromem. Vzdálené metastázy jsou u papilárního karcinomu méně časté než u karcinomu folikulárního. Pro dětský vě k je typická miliární drobnouzlová forma plicních metastáz, která může být rentgenologicky němá a zobrazí se až při scintigrafickém diagnostickém vyšetření s radiojódem a je spojena s dobrou prognózou. 95% těchto nemocných přežívá až 40 let od zjištění diagnózy. S rostoucím věkem se prognóza zhoršuje a po 50 letech věku se tumor chová často lokálně agresivně. Vzrůstá incidence vzdálených metastáz plicních i kostních. V plicích pak převažují velkouzlové formy metastáz. Folikulární karcinomy (FC) v oblastech s deficitem jódu tvoří 20-40% tyreoidálních karcinomů a mají maximum výskytu v 5.-6. dekádě života. Primárně se často diagnostikují jako uzly ve štítné žláze. Nález uzlu s uzlinovým syndromem je méně častý. Typické jsou metastázy plicní uzlové (vícečetné) a metastázy kostní, které stejně jako u PC postihují převážně axiální skelet a bývají mnohočetné. V některých případech se onemocnění můž e můž e manifestovat patologickou frakturou. Ojedinělým nálezem jsou metastázy mozkové a jaterní⁽¹⁰⁾. Faktory ovlivňující přežití diferencovaných karcinomů podle závažnosti jsou: Věk při diagnóze, vzdálené metastázy, lokální prorůstání, přítomnost uzlinového syndromu. U folikulárního ca předbíhá vliv vzdálených metastáz vliv věku. Věk při manifestaci je u DTC jedním z nejdůležitějších faktorů. Od 40 let věku se zvyšuje riziko lokálních recidiv i distančních metastáz. U žen je výskyt ca 3x častější než u mužů. Agresivita tumoru je vyšší u mužů. Pozitivní rodinná anamnéza zvyšuje zvyšuje riziko výskytu 5-8x. Pacienti s Gardnerovým syndromem nebo familiární střevní polypózou mají riziko ca 100x větší než ostatní populace. Metastázy v regionálních uzlinách jsou významnějším negativním prognostickým faktorem u FC než u PC stejně jako metastázy vzdálené. Nemocní, kteří mají vzdálené metastázy prokázány v době stanovení diagnózy, mají podle literárních pramenů 5x větší úmrtnost. Za významný prognostický faktor se považuje i hladina tyreoglobulinu po chirurgické ablaci štítné žlázy ^(2,3,8,10).

Diagnostika DTC

Nález uzlů ve štítné žláze je častý. U nás nález uzlů a uzlové přestavby plynule stoupá u obou pohlaví a pohybuje se kolem 20-58% vyšetřené populace (10).
Náhlé zvětšování uzlu v polynodózní strumě je rovněž potenciálně maligní (až v 21%). Někdy se prokáže ca při punkci opakovaně se zvětšujícího cystického útvaru štítné žlázy. Riziko přítomnosti malignity je v solitárních uzlech vyšší než v polynodózních žlazách ^(3,5,8). Dominantní postavení v diagnostice ca štítné žlázy má ultrazvukové vyšetření. Zásadní význam má sonografie pro vyhledávání krčních metastatických uzlin. Lze prokázat i metastázy velikosti 5-10mm palpačně nepostižitelné ⁽¹⁰⁾. Diagnózu maligního uzlu štítné žlázy podporuje krátká anamnéza s uváděným rychlým růstem, jeho tuhost, snížená echogenita uzlu, laločnaté polycyklické ohraničení a nižší objem uzlu, který již působí klinické obtíže. Aspirační cytologie tenkou jehlou (FNAB) je nejspolehlivější diagnostická metoda pro odlišení maligních a benigních uzlů. Její senzitivita se uvádí více jak 90%, její specificita je 75% (2,5,10). Ke strumektomii jsou indikovány nálezy papilárního ca nebo podezřelé z malignity a všechny folikulární neoplazie (nelze pomocí FNAB odlišit folikulární adenom a karcinom). Definitivní histologie je stanovena až po chirurgickém výkonu na žláze. V některých případech je vodítkem diagnostická exstirpace krční uzliny ⁽¹⁰⁾. Scintigrafická (s ^99mTc-technecistanem a ²⁰¹Thaliem), kterými lze štítnou žlázu zobrazit a ověřit funkčnost uzlů, nepatří do běžného algoritmu vyšetření. Diagnostická scintigrafická vyšetřeními s nádorově specifickými radiofarmaky (^99mTc-MIBI a ¹³¹J)jsou využívána v průběhu léčby a poléčebném sledování ^(10,11).

STRATEGIE LÉČBY DTC

Společnou vlastností DTC je akumulace jódu. Léčba diferencovaných karcinomů štítné žlázy je kombinovaná a zahrnuje:
1. chirurgickou léčbu 2. léčbu radiojódem 3. hormonální supresi

CHIRURGICKÁ LÉČBA

Chirurgický výkon typu TTE (totální oboustranné tyreoidektomie) nebo nTTE (téměř totální tyreoidektomie s ponecháním maximálně 2 g tkáně žlázy) představuje zákrok adekvátní radikální chirurgické léčbě DTC na primárním tumoru. Chirurgická eliminace štítné žlázy má své opodstatnění: Ve 12% případů má nádor multicentrický vznik, vede k lepšímu využití radiojódu, zlepší se interpretace nádorově specifického markeru tyreoglobulinu. Odpovídajícím výkonem na uzlinách je selektivní modifikovaná krční lymfadenektomie s modifikací pro DTC, která odstraň uje zvětšené a postižené uzliny v jugulárních řetězcích uzlin, okolní tuk a fascii. Provedení krční lymfadenektomie je nutné z hlediska recidiv onemocnění i doby přežití ^(2,6,8,10).

LÉČBA RADIOJÓDEM

Chirurgická eliminace štítné žlázy je nezbytnou podmínkou k odstranění kompetice normální tkáně žlázy pro vazbu radioaktivního jódu. Po chirurgické ablaci žlázy se zvýší hladina TSH mechanismem zpě tné vazby a dochází k indukci funkce v metastázách. Klinicky jasné metastázy bez indukce akumulace jsou afunkční a jsou pak předmětem onkologické péče. Funkci nelze ovlivnit ani podáním TSH, teoreticky snad jen u nemocných se snížením jeho rezervy Pacient je přijat na lůžko k radionuklidové léčbě radiojódem 6 týdnů po operaci ve vyjádřené hypotyreóze. V pooperačním období neužíval hormony štítné žlázy, omezoval exogenní přívod jódu v potravě, neužíval léky obsahující jód. I po deklarované TTE jsou, vzhledem k obtížné preparaci štítné žlázy, v 95% případů přítomna rezidua tkáně štítné žlázy v jejím lůžku. Sonografické vyšetření objektivizuje objem reziduí a případný uzlinový nález. Scintigrafické vyšetření s vyšetření s ^99mTc-technecistanem ověří funkčnost reziduí. Po podání diagnostické dávky Na¹³¹J o aktivitě 74 MBq se měří akumulace radiojódu v reziduích a v eventuelně pozitivních krčních uzlinách. Pokud by akumulace převyšovala 5%, pak je vhodná reoperace ^(8,9,10). Následuje terapeutická tyreoeliminační (tyreodestrukční) aplikace Na¹³¹J ve formě kapsle nebo roztoku. Tyreoeliminační léčba se provádí vždy, i když se rezidua tkáně žlázy nepodaří nalézt a není přítomen záchyt aktivity radiojódu v uzlinách. Za 4-6 dní po aplikaci se provádí diagnostická postterapeutická celotělová scintigrafie s Na¹³¹J při které verifikujeme nález akumulace radiojódu v krční oblasti a vyloučíme přítomnost distančních metastáz. Vyšetření má vysokou senzitivitu. Akumulaci radiojódu můžeme zaznamenat i v sonograficky němých (mikroskopických) reziduích žlázy, krčních uzlinách nebonapř,.v miliárních rtg neprokázaných plicních metastázách. Pokud došlo k indukci funkce v metastázách (uzlinových nebo distančních) za 6-8 týdnů od předchozích následuje opakovaná terapeutická aplikace radiojódu (8,9,10). Na našem pracovišti užíváme k tyreodestrukci dávku aktivity radiojódu 3700MBq, k ablaci u uzlinových metastáz dávku 5550 MBq a u distančních 7400 MBq. Terapeutickou ablační aplikaci opakujeme cca za 4,6, 6-12 měsíců dle nálezu a hematologické toxicity. Alternativně lze k lokoregionální kontrole nemoci v indikovaných případech užít radikální pooperační zevní aktinoterapii. K paliativnímu užití zevní aktinoterapie i systémové chemoterapie dochází v indikacích, kdy DTC ztrácí schopnost akumulovat radiojód ^(2,3,7,8,9).
Radioaktivní 131J má poločas rozpadu 8,04 dne. Je smíšeným zářičem beta a gama. Pro léčbu se využívá korpuskulární záření beta s maximální energií 606 keV, která je zastoupena v 87%. Jeho maximální dolet ve tkáni je 2 mm. Energie záření gama je 364 k eV. Fotony gama, které umožní detekci gamakamerou, se podílejí na terapeutickém efektu z 10% ^(9,10).

Celotilová scintigrafie s 131J Obr. 1 Rezidua tkání štítné žlázy v jejím lůžku, metastatické postižení krčních a hilových uzlin

Celotilová scintigrafie s 131J Obr. 2 Pozitivní uzlina v jugulu, difúzní a uzlové metastázy v plicním parenchymu. Symetrický fyziologický záchyt aktivity v submandibulárních slinných žlázách

HORMONÁLNÍ SUPRESI

Zahajujeme ji za 48 hodin od podání radiojódu. Dávka hormonu štítné žlázy je vyšší než u hormonální léčby substituční. Důvodem je potlačení vlivu TSH na případný růst tumoru. Používají se zásadně syntetické hormony T4 tetrajódtyronin (Euthyrox) a T3 trijódtyronin (Tertroxin). Supresi indikujeme i v případech, kdy k akumulaci radiojódu v nádoru nedochází⁽⁹⁾.
Pro DTC je charakteristická jejich hormonální dependence. Jejich růst a snad i metastazování je stimulováno (kromě jiných faktorů) zejména hladinou TSH. Hormonální dependence je typická pro mladší jedince a vysoce diferencované karcinomy.S věkem a snižující se diferenciací tumoru klesá ^(2,8).

DISPENZARIZACE

Nemocní s DTC jsou dispenzarizováni doživotně. K monitorování choroby užíváme :
Imunoanalytická vyšetření: Stanovení hladiny tyreoglobulinu , který má po eliminaci štítné žlázy radiojódem úlohu nádorově specifického markeru důležité je i stanovení protilátek proti tyreoglobulinu. Stanovení supersenzitivního ssTSH, fT4, parathormonu.
Standardní laboratorní vyšetření: KO a biochemické vyšetření séra dle potřeby.
Celotělová scintigrafická vyšetření:
S ^99mTc-MIBI (zde není nutné vysazení hormonální léčby) a s ¹³¹jódem (předchozí vysazení hormonální supresivní léčby a následná hypotyreóza jsou podmínkou).
UZ vyšetření krku a eventuelně břicha.
Rtg diagnostická vyšetření: rtg plic, horní apertury hrudní ^(10,11).

ZÁVĚR

Diferencované karcinomy jsou onemocněním potenciálně fatálním s dlouhodobým vývojem. Morbidita převažuje nad mortalitou. Přežití se hodnotí po 20 letech. Recidivy DTC se objevují i po více jak 20 letech s přežitím i více než 10 let od jejich průkazu.

Literatura:

1. Cancer incidence 2001.
2. Limanová Z., Němec J., Zamrazil V.: Nemoci štítné žlázy. Nakladatelství Galen, 1995.
3. Němec J. : Karcinom štítné žlázy je stále problémem. AI report, 1996, roč. IV, str. 16-18.
4. Němec J. a spolupracovníci : Rakovina štítné žlázy. Avicenum, zdravotnické nakladatelství, 1978, str. 166-162, 173-176.
5. Novák Z. : Ultrasonografie štítné žlázy. Lékařské listy, 2001, roč. 50, str. 11-16.
6. Procházková M. : Chirurgie štítné žlázy. AMI report, 1996, roč. IV., str. 18-20.
7. Radionuklide therapy, Lancet, 1999, str. 354
8. Schlumberger M., Pacini F., Thyroid tumors. Edition Nukleon Paris, 1999.
9. Šantora J., Němec J., Kubinyi J.: Terapie karcinomu štítné žlázy pomocí radiojódu, dop. diagnostické a léčebné péče. Standardy ČSNM ČSL JEP, 1999.
10. Vlček P., Neumann J.: Karcinom štítné žlázy, pooperační sledování nemocných. Nakladatelství Maxdorf Praha, 2002.
11. Vlček P., Křížová H. : Využití metod nukleární medicíny v endokrinologii. Lékařské listy, 2001, roč. 50, str.17-19