Kurativní radioterapie lokalizovaného karcinomu prostaty.

Úvod

Karcinom prostaty představuje druhé nejčastější zhoubný nádor u mužů a třetí nejčastější příčinu úmrtí na nádorové onemocnění. V roce 2008 bylo diagnostikováno 103 nových případů na 100 000 mužů, 29,6/100 000 na toto onemocnění zemřelo ^[1]. Současně jde o nádor, u kterého existuje možnost včasného záchytu pomocí vyšetření PSA a vyšetření per rectum. Léčba lokalizované formy karcinomu prostaty zahrnuje dvě základní modality, a to radikální prostatektomii (RAPE) a radioterapii, případně v kombinaci s hormonoterapií. Obě tyto varianty vykazují v dlouhodobém srovnání obdobnou účinnost, liší se však spektrem nežádoucích účinků.^[2]

Techniky užívané v radioterapii prostaty

V radioterapii jde o zdánlivě jednoduchou věc. Doručit co největší dávku na správné místo, a naopak minimalizovat dávku na přilehlé zdravé tkáně. Prostata obklopená z celé zadní strany konečníkem a shora močovým měchýřem je typickým příkladem pro srovnání různých technik radioterapie.

CD CRT (trojrozměrná konformní radioterapie) představuje nejjednodušší dosud používanou metodu. Rozložení dávky neopisuje přesně cílový objem, ale tvoří kolem něho jakousi obálku. Např. u běžně používané techniky BOX vytvoří izodózy kolem cílového objemu opsaný kvádr. Během plánování fyzik vhodně rozmístí několik polí (typicky 4), více nebo méně automatizovaně určí jejich tvar. Následuje vyhodnocení dávkově objemového histogramu, kde se posuzuje dávkové zatížení kritických orgánů a prozáření cílového objemu. Pokud není plán vyhovující, je třeba techniku modifikovat.

IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou) je na mnoha pracovištích standardní technikou pro kurativní radioterapii prostaty. Vytvarování dávky kolem cílového objemu je dokonalejší, zásadním posunem je schopnost tvarovat konkavity, což je u prostaty důležité pro co nejvyšší šetření rekta. Plánování probíhá metodou tzv. reverzního plánování, kdy fyzik předem zadává požadované parametry výsledného plánu a požadovaná vstupní pole. Od 3D CRT se metoda liší zásadně tím, že jednotlivá pole nejsou statická, ale jednotlivé body každého pole mohou být ozářena jinou intenzitou. To je zajištěno pohybem lamel MLC multilamelového kolimátoru v průběhu ozařování (metoda sliding-window), nebo opakovaným vytvarováním lamel a následným ozářením (metoda step and shoot). Výhodou IMRT je možnost aplikace různé dávky na požadované místo cílového objemu, označované jako simultánní integrovaný boost (SIB). Lze tak například během 40 frakcí aplikovat 80 Gy na prostatu, ale jen 56 Gy na baze semenných váčků.

RapidArc je v současnosti nejdokonalejší metoda dostupná v MOÚ. Ozařování neprobíhá jako u předchozích metod z jednotlivých polí, ale během aplikace se kolem pacienta spojitě otáčí gantry lineárního urychlovače. Během tohoto pohybu se pohybují jednotlivé lamely MLC, čímž dochází k modulaci svazku. Metoda je vhodná zvláště na přesné ozařování malých, složitých objemů včetně stereotaktického ozařování.

Brachyterapie, neboli intersticiální radioterapie – zavádění zářičů přímo do prostaty.

IGRT (Obrazem naváděná radioterapie)

V době, kdy měla radioterapie k dispozici pouze svazky o nízké energii a tedy malým průnikem do tkání, bylo nutné řešit především otázku, jak zajistit dodání požadované dávky na požadované místo.

Nyní se hlavním problémem stává „jak se trefit a neminout“. Vždy existuje nejistota, zda paprsek namířený na pacienta dorazí opravdu ke svému cíli. Do této nejistoty se promítají nepřesnosti zobrazovacích metod (CT, MRI), chyba při simulaci, nepřesnosti při nastavování pacienta na značky a v neposlední řadě pohyby samotného cílového objemu, např. v rámci dýchacích pohybů. Korekce všech těchto nejistot je při generování plánovacího cílového objemu zajištěna aplikací bezpečnostního lemu.

Některé z těchto chyb a nejistot lze částečně nebo úplně eliminovat porovnáním polohy při ozařování oproti plánovacímu CT (nebo DRR snímkům generovaných z plánovacího CT). Lze využít různé metody, které mají různou přesnost, časovou náročnost i náročnost na technické vybavení.

V případě karcinomu prostaty se standardně používají především dvě metody, a to CBCT (cone beam CT) a portálové snímkování zlatých zrn implantovaných do prostaty.

CBCT – umožňuje velmi přesné zobrazení poměrů v pánvi, a to nejen polohu prostaty, ale také náplň a polohu rekta a močového měchýře. Pokud tedy např. není pacient požadovaným způsobem vyprázdněn nebo naopak nemá naplněný močový měchýř, je možné odeslat pacienta k nápravě a proceduru s časovým odstupem zopakovat. Nevýhodou je relativní časová náročnost vyšetření, nutnost přítomnosti patřičně erudovaného personálu, v neposlední řadě také neuspokojivá dostupnost přístrojů vybavených potřebnou technikou ^[3].

Zlatá zrna – Základem této metody je ambulantní aplikace 3 zlatých zrn do prostaty. Tato zrna jsou značně RTG – kontrastní, jsou proto dobře viditelná na plánovacím CT a také na portálových snímcích. Pomocí jednoduchých ortogonálních portálových snímků tak lze snadno zjistit odchylku polohy prostaty proti plánovacímu CT a tu následně korigovat. Výhodou je rychlost provedení, menší nároky na edukaci vyhodnocujícího personálu. Nevýhodou je cena zlatých zrn (otázkou zůstává porovnání ceny zrn s pořizovacími náklady CBCT) a invazivní zavádění Ve světě se dále používají některé další metody včetně ultrazvuku nebo možnosti permanentního sledování polohy prostaty s automatickou korekcí polohy pacienta ^[4].

Postupy IGRT výrazným způsobem zpřesňují dodání dávky do cílového objemu. Značně se tak redukuje výše uváděná nepřesnost plynoucí z nepřesnosti při simulaci a při nastavování, které jsou zohledněny ve velikosti bezpečnostního lemu, který je součástí plánovacího objemu. Bezpečnostní lem lze proto při uvědomění všech okolností o několik mm zmenšit.

I minimální zmenšení může přinést výraznou redukci akutních i pozdních nežádoucích účinků.

Alternativní frakcionační režimy

Klasická frakcionace 2Gy/den, 5 dní v týdnu je kompromisem mezi akutními a pozdními nežádoucími účinky. Akutní účinky jsou závislé především na celkové podané dávce, velikost jednotlivé dávky má význam malý, vliv mají ale také pauzy v ozařování (víkendy). V případě pozdních nežádoucích účinků jde jednak o celkovou kumulativní dávku, pauzy nemají na výsledek prakticky žádný vliv, ale také o velikost jednotlivé dávky. Při pouhém zvýšení jednotlivé dávky při zachování dávky celkové tak dochází ke značnému zvýšení rizika pozdních nežádoucích účinků, aniž by došlo ke zvýšení léčebného efektu na nádor. Toto alespoň platí u většiny nádorů. Parametrem, který popisuje, zda se daná tkáň chová jako rychle nebo pozdně reagující tkáně je poměr α/β. Jeho vysoká hodnota (typicky kolem 10) řadí tkáň mezi rychle reagující (např. epitel sliznic), naopak nízká hodnota kolem 3 je typická pro pozdně reagující tkáně (např. vazivové stroma konečníku). Většina nádorů má hodnotu a/b vysokou. Existuje však stále více důkazů, že karcinom prostaty se tomuto pravidlu vymyká, a že vykazuje hodnotu a/b ještě nižší, než běžné pozdně reagující tkáně ^[5]. Tak jako po navýšení jednotlivé dávky roste riziko pozdních nežádoucích účinků při stejném efektu na tumor, může u karcinomu prostaty dojít k navýšení efektu na tumor při zachování nežádoucích účinků. Při zachování tohoto principu pak není obtížné najít režim, který optimalizuje benefit pro pacienta určitým zvýšení pravděpodobnosti vyléčení a současně omezením pravděpodobnosti vzniku pozdních nežádoucích účinku.

Příklad vlivu techniky a frakcionace na výsledek léčby

Pro demonstraci vlivu použité techniky a frakcionace byl vybrán 73 letý pacient s karcinomem prostaty středního rizika rekurence. Pro jednoduchost byla jako cílový objem zvolena pouze prostata, bez bází semenných váčků. Pro demonstraci vlivu velikosti lemu na výslednou toxicitu léčby byly zvoleny hodnoty 11 mm a 7 mm. Pro každý z těchto dvou objemů byly vytvořeny dva plány – jeden technikou 3D CRT, 4 konvergentní pole, druhý technikou RapidArc. DVH všech 4 plánů byly přeneseny do programu Biogray, který implementuje radiobiologické parametry projektu QUANTEC ^[6,7]. Zde proběhl výpočet pravděpodobnosti lokální kontroly nádoru (TCP, tumor control probability) a pravděpodobnosti akutních a chronických nežádoucích účinků NTCP (Normal tissue complication probability). Tyto hodnoty byly vypočteny pro normofrakcionaci 40 x 2,0 Gy, 5x týdně a pro režim hypofrakcionované akcelerované radioterapie (HART), kde je aplikováno 22 x 3,0 Gy, střídavě 4x týdně a 3x týdně (liché týdny pacient vynechává středu, sudé týdny vynechává úterý a čtvrtek). Dochází při tom k mírnému zkrácení celkové doby ozařování.

Získané hodnoty N/TCP byly normalizovány, 100 % odpovídá hodnotám plánu 3D CRT s lemem 11 mm při normofrakcionaci.

Diskuse

Z uvedených hodnot je patrný významný vliv všech posuzovaných aspektů na výslednou toxicitu a účinnost léčby. Jejich kumulativní účinek přispěje u posuzovaného pacienta k navýšení pravděpodobnosti lokální kontroly nádoru o 5 %, minimalizaci (téměř eliminaci) pravděpodobnosti močových a snížení na polovinu GIT potíží během ozařování. Dlouhodobě dochází ke snížení pravděpodobnosti chronických močových potíží na 8,5 % původní hodnoty, o třetinu se snížila pravděpodobnost pozdní GIT toxicity.

Výsledky analýzy jsou shrnuty v následující tabulce:

Tabulka 1: Modelování N/TCP pro různé velikosti lemu, různé techniky a různé frakcionační režimy. Hodnoty jsou normalizovány vzhledem k prvnímu plánu (lem 11 mm, 3D CRT, normofrakcionace).

Závěr

Kurativní radioterapie lokalizovaného karcinomu prostaty tvoří významný podíl objemu práce radioterapeutických pracovišť. Nové technologie umožňují přesnější zaměření cílového objemu a dokonalejší dávkovou distribuci, současně však se jejich užití přináší vyšší časovou náročnost. Zvláštní radiobiologické postavení tohoto tumoru umožňuje s výhodou redukovat celkový počet frakcí ve smyslu akcelerované hypofrakcionace. Výhodou pro pacienta je zkrácení celkové doby ozařování, vyšší pravděpodobnost vyléčení a nižší pravděpodobnost nežádoucích účinků. Výhodou pro zdravotnické zařízení je snížení vytížení špičkové techniky a tak zvýšení její dostupnosti, nelze opomenout ani ekonomické výhody.

Zmenšování lemů při plánování je odpovědné rozhodnutí vyžadující komplexní zhodnocení situace na daném pracovišti

Literatura:

1. Report diagnózy: C61 – ZN predstojné žlázy – prostaty. Vol 2011. http://www.svod.cz/: Webový portál – Epidemiologie zhoubných nádoru v Ceské Republice; 2011.
2. Sandler HM, Mirhadi AJ. Radical Radiotherapy for Prostate Cancer Is the 'Only Way To Go'. Oncology-New York 2009;23:840-843.
3. Logadotti A, Korreman S, Petersen PM. Comparison of the accuracy and precision of prostate localization with 2D-2D and 3D images. Radiotherapy and Oncology 2011;98:175-180.
4. Gayou O, Miften M. Comparison of mega-voltage cone-beam computed tomography prostate localization with online ultrasound and fiducial markers methods. Medical Physics 2008;35:531-538.
5. Dose-Fractionation Sensitivity of Prostate Cancer Deduced From Radiotherapy Outcomes of 5,969 Patients in Seven International Institutional Datasets: α/β = 1.4 (0.9–2.2) Gy. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics; 2012.
6. Michalski JM, Gay H, Jackson A, et al. RADIATION DOSE-VOLUME EFFECTS IN RADIATION-INDUCED RECTAL INJURY. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2010;76:S123-S129.
7. Viswanathan AN, Yorke ED, Marks LB, et al. RADIATION DOSE-VOLUME EFFECTS OF THE URINARY BLADDER. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2010;76:S116-S122.
8. Ahmad S, Vogds BJ, McKenna F, et al. Tumor control probability (TCP) in prostate cancer: Role of radiobiological parameters and radiation dose escalation. Journal of X-Ray Science and Technology 2009;17:347-354.

Dedikace:

Práce byla podpořena Evropským fondem pro regionální rozvoj a státním rozpočtem České republiky (OP VaVpI – RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101).