Korekce populačních predikcí počtu HER-2/neu pozitivních karcinomů prsu u žen na základě analýzy dat histologického registru karcinomů prsu (MAGISTER).

   Úvod

   Karcinom prsu v České republice každoročně nově postihuje více než 7000 žen všech věkových kategorií [1], čímž se řadí na první místo v počtu maligních nádorových onemocnění žen. I přes rostoucí incidenci se však daří stále více pacientek úspěšně léčit. Velký podíl na prodlužovaném přežití pacientek s karcinomem prsu má český program screeningu, díky němuž je převážná část nádorů zachycena v časném stádiu. Pro část žen s již diagnostikovaným onemocněním je velkou nadějí i biologická léčba, která je schopná cíleně atakovat jednotlivé struktury nádoru a zablokovat signální dráhy nezbytné pro proliferaci neoplastické populace, či případně díky aktivitě imunitního systému zastavit růst či vést ke zničení nádoru.

   Jedním z těchto léků je i trastuzumab (Herceptin™), který jako specifická protilátka účinně pomáhá v léčbě karcinomu prsu se zvýšenou expresí proteinu HER-2/neu a/nebo amplifikací genu c-erbB-2, patřícího do skupiny receptorů pro epidermální růstový faktor [2, 3]. U těchto tzv. HER2-pozitivních nádorů trastuzumab specificky blokuje právě HER2/neu receptor, což vede k zastavení růstu nádoru nebo k jeho regresi. Dle současných doporučení je tato protilátka indikována pro léčbu časného i metastatického karcinomu prsu.

   Trastuzumab patří v ČR mezi tzv. centrové léky jak označujeme nákladnou medikaci, jejíž indikace je omezena na definovanou síť komplexních onkologických center. U těchto preparátů je kladen zvýšený důraz na monitoring správné indikace léčby a jejích výsledků přímo v klinické praxi. Strategie České onkologické společnosti ČLS JEP (ČOS) zde odpovídá ústřednímu heslu Národního onkologického programu ČR: „Správná léčba správnému pacientovi“. Pro naplnění tohoto pravidla nutně potřebujeme retrospektivní sledování již léčených pacientů a predikce počtu pacientů, kteří mohou z dané léčby profitovat. ČOS věnuje velkou pozornost oběma rovinám problému a buduje vlastní informační systém, který nabízí k využití dalším subjektům, především plátcům zdravotní péče. Hlavními komponentami tohoto systému jsou v případě karcinomu prsu klinický registr Herceptin pro sledování výsledků péče v klinické praxi a Národní onkologický registr ČR (NOR) jako základna pro populační predikce počtu léčených pacientek.

   NOR je plně funkční databáze, ze které lze odvodit predikce incidence i prevalence léčených žen s karcinomem prsu, a to dle jednotlivých klinických stadií onemocnění. Avšak v NOR nejsou sledovány podrobnější nádorové charakteristiky, jako např. exprese hormonálních receptorů, proliferační aktivita, či právě přítomnost HER2, a proto z něj nevyčteme frekvenci pozitivity HER2/neu v české populaci. Pro predikce prováděné v letech 2007 – 2011 byl využíván konstantní předpoklad 15 % pozitivity HER2/neu, který odpovídal středu relevantních odhadů publikovaných pro jiné populace. Srovnání takto generovaných populačních predikcí se skutečným počtem trastuzumabem léčených žen ale v letech 2008 – 2011 ukazovalo na poměrně závažnou podléčenost českých pacientek. Toto byl jeden z důvodů, proč byl Společností českých patologů ČLS JEP zahájen projekt Magister, který sleduje detailní výsledky vyšetření HER2/neu u nádorů prsu v síti histopatologických laboratoří. Jedná se o elektronický registr všech nově histologicky diagnostikovaných karcinomů prsu, kam jsou vedle tradičních klinickopatologických parametrů (věk pacientky, velikost primárního ložiska, postižení uzlin, stupeň diferenciace) zadávány i další podrobné charakteristiky sloužící k bližší specifikaci nádoru (histologický subtyp, exprese estrogenových a progesteronových receptorů, proliferační aktivita, exprese HER-2/neu, amplifikace genu c-erbB-2, typ kitu použitého na vyšetření, apod.). Kromě sledování senzitivity a specificity používaných diagnostických metod (imunohistochemie, in situ hybridizace) má tento projekt potenciál zjistit reálnou pozitivitu HER2/neu v české populaci, a tak i zpřesnit prováděné populační odhady. Tento příspěvek popisuje první výsledky projektu v této oblasti.

   Zdroje dat a metody

   Populační predikce incidence a prevalence onemocnění vycházejí z dat Národního onkologického registru, která jsou volně dostupná na portálu www.svod.cz [1]. Predikce dále pracují s demografickými daty Českého statistického úřadu [4]. Predikce jsou kalkulovány jednak pro celková data NOR a jednak odděleně pro klinická stadia. Metodika vychází z epidemiologických trendů za známé období a koriguje je s ohledem na pravděpodobné demografické změny populace. Metodika je založena na Poissonově regresním modelu s odhady doplněnými intervaly spolehlivosti. Predikce prevalence kombinuje odhady počtu nově diagnostikovaných pacientek v budoucích letech a pravděpodobnost x-letého přežití u pacientek diagnostikovaných v předchozích letech. Jde o vícesložkový model kombinující regresní odhady incidence a analýzy x-letého přežití s tím, že pouze určitá část pacientek diagnostikovaných v minulých letech přežije do hodnoceného roku (celková prevalence) a dále pouze určitá část z nich prodělá relaps nebo progresi onemocnění, a je tedy v daném roce opět protinádorově léčena [5 – 8].

Data korigující odhad pozitivity HER2/neu v české populaci byla exportována z databáze projektu Magister za období 1.1. – 30.6. 2011. Jde o počáteční fázi projektu a z toho důvodu v datech nejsou reprezentativně pokryty všechny regiony ČR. Z celkového počtu 1876 vyšetřených a reportovaných vzorků tak byly odděleny záznamy z regionů, u kterých sběr dat dosahuje minimálně 50 % pokrytí sledované populace žen s karcinomem prsu (celkem 6 regionů, 1162 záznamů). Výstupy z databáze Magister, zejména verifikované záznamy o HER2/neu pozitivitě byly srovnány s populačními epidemiologickými daty.

   Výsledky

   Tabulka 1 shrnuje predikce epidemiologických charakteristik karcinomu prsu u žen v ČR. Pro rok 2012 očekáváme incidenční zátěž 7 256 nově diagnostikovaných pacientek (90 % IS: 6691 – 8020). Ačkoli je v důsledku funkčního screeningového programu převážná většina onemocnění zachytávána v méně pokročilých stadiích I a II, stále přetrvává relativně vysoký primární záchyt onemocnění v metastatickém stavu; pro rok 2012 predikujeme 573 takových případů (90 % IS: 498 – 649). Velmi vysoká je prevalence onemocnění, pro rok 2012 činí predikce 72 382 žen (90 % IS: 71 498-73 266). V prevalenci je zahrnuto stále velké množství pacientek primárně diagnostikovaných v klinickém stadiu III+ (více než 11 000 žen), které bohužel generují další léčebnou zátěž v důsledku relapsů či progrese základního onemocnění.

   Tabulka 2 shrnuje první výsledky projektu Magister, který v 1. polovině roku 2011 dosáhnul 47,5 % pokrytí populace žen, nově diagnostikovaných s karcinomem prsu. Pokrytí v selektovaných regionech s reprezentativním sběrem dat přesáhlo hodnotu 80 %. Na základě dat z těchto regionů byl kalkulován odhad pozitivity HER2/neu v ČR jako 13,3 % (mezi-regionální rozsah 11,7 %-17,4 %). Hodnota 13,3 % byla následně aplikována v modelech predikujících počet žen pravděpodobně léčených trastuzumabem v roce 2012 (odhad vycházející z klinicky korigované predikce incidence léčených v roce 2012 a z počtu léčených relapsů a progresí onemocnění diagnostikovaných v předchozích letech). Výsledky populačních predikcí shrnuje tabulka 3.

1. Odhady prováděné Českou onkologickou společností ČLS JEP, Sekce epidemiologie nádorů a zdravotnické informatiky. Odhady vycházejí z údajů NOR; údaje z roku 2009 jsou poslední dostupné a uzavřené záznamy NOR. Predikce jsou doplněny 90 % intervalem spolehlivosti (v závorkách).

2. Objektivními důvody pro neuvedení stadia onemocnění jsou nálezy DCO nebo při pitvě, velmi časná úmrtí pacienta, kontraindikace onkologické léčby, odmítnutí léčby pacientem. Není-li chybějící údaj o stadiu vysvětlen, je daný záznam považován za chybně neúplný. Záznamy bez uvedeného stadia nejsou započítávány do očekávaného počtu pacientů s protinádorovou léčbou.

3. Prevalence pro rok 2009 uvádí počty osob žijících s kacinomem prsu k 31.12.2009 dle stadia onemocnění při stanovení diagnózy. U predikce prevalence pro celé roky 2011 a 2012 je provedena korekce zohledující pravděpodobnost recidivy onemocnění. Pacienti, kteří byli v minulosti diagnostikováni v I., II. nebo III. stadiu, ale kteří v predikovaném roce pravděpodobně relabují do diseminovaného stadia, jsou již v predikcích zahrnuti v odhadu prevalence IV. stadia.

Tabulka 1. Karcinom prsu (C50): výsledky predikcí epidemiologických charakteristik pro roky 2011 a 2012

(!) regiony, kde je pokrytí populace žen s karcinomem prsu sběrem dat v projektu Magister menší než 50 % (vztaženo k predikované incidenci v sledovaném období 1. poloviny r. 2011)

Tabulka 2. Pilotní výsledky projektu Magister a odhad podílu HER2/Neu pozitivních karcinomů prsu (data projektu Magister z první poloviny roku 2011)

1 predikovaný počet pacientek a jeho 90 % interval spolehlivosti
2 predikována je pouze první linie léčby metastatického nemocnění

Tabulka 3. Predikce počtu léčených žen s HER2/Neu pozitivním karcinomem prsu v r. 2012 při odhadované HER2/Neu pozitivitě 13,3 % (výstup z projektu Magister)

   Diskuze

   Národní onkologický registr je reprezentativní a kvalitně spravovanou databází, ze které lze generovat věrohodné predikce epidemiologické i léčebné zátěže. Nicméně jde o databázi epidemiologickou, která nemůže uspokojivě reagovat na informační požadavky moderní medicíny, zejména na nástup personalizované onkologické péče a s ním souvisejícím boomem vyšetřování nejrůznějších markerů sloužících k subtypizaci daného nádorového onemocnění do dalších terapeuticky odlišných subkategorií. Řešením nemůže být rozšiřování databáze NOR na základě ad hoc požadavků diktovaných vývojem diagnostiky a léčby v jednotlivých diagnostických skupinách. Zde prezentované výsledky ukazují informační potenciál vyplývající ze spojení různých zdrojů dat.

   Prezentované výsledky jsou prvním výstupem projektu Magister využitým na populační úrovni. Výstupy je třeba interpretovat s vědomím toho, že jde o první fázi populačního sběru dat, do které ještě nebyla plně zapojena všechna relevantní laboratorní pracoviště. Kalkulované odhady tak budou v budoucnosti nepochybně dále korigovány. První výstupy generované z projektu nicméně ukazují, že pozitivita HER2/neu je v české populaci nižší než dříve předpokládaná hodnota 15 %.

   Pokud využijeme pilotní odhad HER2/neu pozitivity z projektu Magister (13,3 %) k populačním predikcím, pak pro rok 2012 můžeme předpokládat 688 žen léčených trastuzumabem v adjuvantní indikaci (90 % IS: 647-729) a dalších 351 léčených v 1. linii metastatického onemocnění (90 % IS: 322-380). Pokud takto kalkulované odhady provedeme pro rok 2011 a srovnáme je s počtem záznamů v registru Herceptin (reálný počet léčených žen), stále pozorujeme značnou podléčenost v adjuvantní indikaci (o 20-28 %) a zejména u pokročilého onemocnění (o 30-40 %). Realitou také zůstávají signifikantní rozdíly mezi regiony ČR, které signalizují problémy s ekvitou péče v těchto indikacích.

   Česká onkologická společnost ČLS JEP a Společnost českých patologů ČLS JEP budou nadále pokračovat ve spolupráci, která má prokazatelný potenciál přispět k optimalizaci tohoto segmentu péče.

Literatura

1. Dušek L, Mužík J, Kubásek M, Koptíková J, Žaloudík J, Vyzula R. Český národní webový portál epidemiologie nádorů [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2008-2-02]. Dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0 [2007], ISSN 1802 – 8861.
2. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353: 1673-1684 and supplementary appendix.
3. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719-726.
4. Demografická příručka 2007. Český statistický úřad, 2008. Dostupné z http://www.czso.cz/csu
5. Bray F, Møller B. Predicting the future burden of cancer. Nat Rev Cancer 2006; 6:63-74
6. Dyba T, Hakulinen T. Comparison of different approaches to incidence prediction based on simple interpolation techniques. Stat Med 2000; 19:1741-1752.
7. Dickman PW, Sloggett A, Hills M, Hakulinen T. Regression models for relative survival. Stat Med 2004; 23:51-64.
8. Gras C, Daurés JP, Tretarre B. Age and stage specific prevalence estimate of cancer from population based Cancer Registry using inhomogeneous Poisson process. Stat Methods Med Res 2004; 13:273-289.