Kooperativní lymfomová skupina (Czech Lymphoma Study Group)

Incidenci non-hodgkinských maligních lymfomů (NHL) lze v České republice odhadovat na zhruba 13 na 100.000 obyvatel, prevalenci na téměř šest tisích případů, incidenci Hodgkinova lymfomu na zhruba 3 na 100 000 obyvatel a prevalenci na téměř 4 000 případů.^1,8 Lze odhadnout, že, v ČR zemře na NHL zhruba 400 nemocných ročně. Incidence má stále stoupající tendenci z důvodů v literatuře diskutovaných – imunosuprese, prodlužující se věk populace, zevní vlivy a další. Roste i prevalence, když zde hrají významnou roli i změny v diagnostice a léčbě.
Za posledních 30-40 let bylu učiněn významný pokrok obzvláště v některých oblastech. Týká se to například Hodgkinova lymfomu, u něhož se pravděpodobnost pětiletého přežití zvýšila z hodnot kolem 30% na hodnoty mezi 80-90%^7,13. Bylo to umožněno zejména zavedením polychemoterapie, která výrazně změnila osud nemocných s pokročilým onemocněním. U nemocných s NHL tak výrazný pokrok dosažen nebyl a přes řadu úspěchů řada jednotek je stále považována za inkurabilní onemocnění. Nicméně v posledních 15-20 letech je možné zaznamenat další milníky, které jistě posunou naše léčebné možnosti dopředu a otevřou cestu k dalším poznatkům. Můžeme sem zařadit vytvoření nové klasifikace lymfoproliferativních chorob, která byl nejprve představeno jako REAL klasifikace a v roce 2001 byla vydána jako oficiální WHO klasifikace². Dále sem patří zavedení principu vysokodávkované terapie s autologní transplantací do praxe¹⁴, postupné rozpoznání alogenní transplantace jako v podstatě imunoterapie vede ke studiu snižování myeloablativních režimů a využívání působení dárcovských imunokompetentních buněk¹¹. Popsání lidského genomu, předchozí znalosti cytogenetických a molekulárně biologických změn byly následovány rychlým rozvojem studia na úrovni genové exprese, takže se v současné době blížíme k éře molekulárně biologické klasifikace chorob^16,18. Na úrovni farmakoterapie jsme svědky prudkého rozvoje molekulárně biologických technologií, které umožňují zavádění nových léků jako byly hematopoetické růstové faktory²⁰, v posledních letech monoklonální protilátky, ať již nahé nebo s navázanými radioaktivními či cytotoxickými látkami^5,6
V současné době je v klinickém výzkumu jednou ze základních podmínek jakéhokoli úspěšného zavedení nové léčebné metody, ověření prognostických faktorů, korelace klinických a laboratorních markerů s prognózou nemocných nashromáždění dostatečného množství kvalitních dat. Počet nemocných potřebných k takovým analýzám dosahuje obvykle minimálně několik set ale i několik tisíc^3,4,17 a optimální je analyzovat nemocné v prospektivních klinických studiích^10,15. Je evidentní, že takovéto cíle nemohou být dosaženy v rámci unicentrických studií či analýz. Je zapotřebí koncentrovat úsilí v rámci multicentrických skupin, které pracují na národní (GELA – Francie, BNLI – Velká Británie, GHGNHLSG, GLGNHLSG v Německu, HOVON v Holandsku a další) ale podporovat i spolupráci mezinárodní.

Kooperativní lymfomová skupina
V roce 1998 byla založena Kooperativní lymfomová skupina (KLS, Czech Lymphoma Study Group – CLSG), která sdružuje většinu pracovišť z velkých nemocnic i řadu regionálních pracovišť zabývajících se problematikou lymfomů. Jedná se o spolupráci mezioborovou, do níž jsou zapojeni hematologové, onkologové, radioterapeuti a nedílnou součástí jsou patologové. Cíle skupiny jsou:

1. Analyzovat incidenci jednotlivých podtypů NHL a její trendy, léčebné postupy a jejich výsledky.
   
2. Podporovat prospektivní klinické studie jak české tak i v rámci mezinárodní spolupráce mezi jednotlivými lymfomovými skupinami (tvz. „intergroup trials“).
   
3. Podporovat zlepšování standardu antilymfomové terapie v rámci ČR.

Registr nově diagnostikovaných nemocných
Registr začal být budován od roku 1999 v průběhu čtyř let do roku 2002 v něm bylo nashromážděno téměř 1400 nemocných. Předběžná analýza ukázala, že nejčastějším typem je difúzní velkobuněčný lymfom B řady (DLBCL), který byl diagnostikován u 620 nemocných (45,1%), následován folikulárním NHL (FCL) s 251 případy (18,3%), extranodálním lymfomem z marginální zóny (MALT) s 86 případy (6,3%), lymfomem z plášťových buněk (MCL) s 84 případy (6,1%) a k pětiprocentnímu zastoupení se přiblížily ještě periferní T lymfomy (PTL) a lymfom z malých lymfocytů (SLL) s 67 případy (4,9%). Z dosavadních předběžných výsledků¹² a porovnání s publikovaným souborem International Lymphoma Study Group (ILSG)4 vyplývá srovnatelné procentuální zastoupení jednotlivých podtypů s výjimkou DLBCL, jehož incidence se zdá být téměř o 50% vyšší ve srovnání s incidencí v souboru ILSG (tabulka 1, graf 1). V současné době se připravují analýzy přežití u vybraných podskupin nemocných.

Tabulka 1
Porovnání distribuce jednotlivých podtypů NHL mezi studií ILSG (International Lymphoma Study Group)8
a registru Kooperativní lymfomové skupiny (KLS)


Klinické studie
V rámci klinických studií se skupina soustředila jednak na vlastní studie fáze II, kam patří již několikátá generace protokolu pro „agresivní“ NHL, zejména DLBC, který je založen na podání intenzifikovaného režimu CHOP – tzv. MegaCHOP (dávka cyklofosfamidu je eskalována na 3000 mg/m² a adriamycinu na 75 mg/m²) s následným podáním režimu ESHAP a ukončeném BEAM s autologní transplantací krvetvorných buněk (ASCT). Od roku 2003 je používán v rámci režimu rituximab (MabThera). Srovnání výsledků u nemocných léčených standardně (data z registru) a v rámci klinických studií ukazuje graf 2.¹⁹



Graf 1
Porovnání distribuce jednotlivých podtypů NHL mezi studií ILSG
(International Lymphoma Study Group)8 a registru Kooperativní lymfomové skupiny (KLS)
Graf 2
Srovnání celkového přežití u nemocných s agresivním NHL, s vysokým rizikem (3) dle IPI léčených ve studiích nebo konsolidovaných transplantací ve srovnání s nemocnými se standardní léčbou (srovnání s daty z registru) (p=0.004)

Dalším režimem je protokol pro mladší nemocné s lymfomem z plášťových buněk, kteří jsou kandidáti vysokodávkované terapie (HDT) s ASCT. Je založen na kombinaci režimů PACEBO, IVAM a HAM spolu s rituximabem a je zakončen HDT s ASCT. Pro nemocné s folikulárním lymfom a známky vysokého rizika je připraven protokol kombinující režim FND (fludarabin, mitoxantron, dexamethason) s rituximabem, následné podání režimu HAM (vysokodávkovaný cytosin arabinosid s mitoxantronem) a následně HDT s ASCT.
Pracoviště sdružené v kooperativní lymfomové skupině se účastnily i účastní řady již probíhajících studií nebo participují na jejich přípravě. Jedná se zejména o studii MINT (Mabthera International Trial), která byla zaměřena na mladší nemocné s DLBCL a s nízkým či středně nízkým rizikem dle mezinárodního prognostického indexu (IPI). Studie probíhala v 18 zemích a v rámci ČR bylo během dvou let zařazeno 51 nemocných. Výsledky předběžné analýzy prvých 326 nemocných budou prezentovány na počátku června. Další studií je protokol RICOVER zaměřená na léčbu nemocných starších 60 let s „agresivním“ NHL režimem CHOP ve 14 denních intervalech spolu s rituximabem. Nemocní s relapsem DLBCL mohou být léčeni v rámci protokolu CORAL (Collaborative Trial In Relapse Aggressive Lymphoma), kdy jsou nemocní randomizováni mezi dvěma záchrannými režimy rituximab + ICE (ifosfamid, carboplatina, etoposid) a rituximab + DHAP (cisplatina, Ara-C, dexamethason) s následnou HDT s ASCT. Druhá randomizace spočívá v podávání rituximabu jako udržovací terapie proti observaci. KLS se zapojila rovněž do práce Evropské sítě pro lymfom z plášťových buněk (MCL European Network) v rámci studií pro starší i mladší nemocné a v současné době se účastní přípravy studií pro folikulární lymfomy.
Spolupráce v rámci KLS je založena na vzájemné interakci a je otevřená komukoli, kdo se chce aktivně zapojit do její činnosti. Bližší informace o KLS jsou dostupné na webovských stranách – www.lymphoma.cz.

Poděkování
Následující spolupracovníci z pracovišť přispívajících do registru KLS jsou plnohodnotnými spoluautory:
T. Černová, II. interní klinika HOK FN Brno-Bohunice, J. Šálková, M. Kuklíková, I. interní klinika VFN Praha, M. Jankovská, Oddělení klin. hematologie FNKV Praha, P. Hrabětová, Oddělení radiologie a klinické onkologie FN Motol Praha,V. Kajaba, Hemato-onkologická klinika FN Olomouc, P. Žák, Oddělení klinické hematologie FN Hradec Králové, J. Pirnos, Onkologické oddělení Nemocnice České Budějovice, J. Valentová, J. Přibylová, Oddělení radiační onkologie Nemocnice Chomutov, J. Jakešová, J. Švecová, Onkologické oddělení Nemocnice Tábor, J. Čiberová, Oddělení radiologie a klinické onkologie nemocnice Znojmo, I. Bolomská, M. Lysý, Radioterapeutické oddělení Masarykovy nemocnice Ústí n. Labem, M. Matuška, P. Vodvářka, Radioterapeutické odd. FNsP Ostrava Poruba, V. Krušinská, K. Vepřek, Onkologická ambulance Nemocnice Šumperk, J. Možný, Onkologické oddělení Nemocnice Rudolfa a Stefanie Benešov, M. Drdová, Hematologická ambulance Čáslav, A. Jelínková, Oddělení onkologie Nemocnice Most, K.Petráková, Oddělení klinické onkologie MOÚ Žlutý Kopec Brno, J. Stříteský
Patologicko anatomický ústav VFN a 1.LF UK Praha, T. Soukup, V. Campr Patologicko anatomický ústav FN Motol, L. Boudová Patologicko anatomický ústav FN Plzeň

Literatura

1. Cancer Incidence 1999 in Czech Republic. UZIS CR, NOR CR; 2001.
   
2. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Lyon: IARC Press; 2001.
   
3. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin' s Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795.
   
4. Chan WC, Armitage JO, Gascoyne R et al. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. Blood. 1997;89:3909-3918.
   
5. Cheson BD. Radioimmunotherapy of non-Hodgkin lymphomas. Blood. 2003;101:391-398.
   
6. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:235-242.
   
7. DeVita VT, Jr. Hodgkin's disease--clinical trials and travails. N Engl J Med. 2003;348:2375-2376.
   
8. Geryk E, Kolcova V, Zacek V. Trendy poctu onkologicky nemocnych v Ceske republice. Brno: NOR,MOU; 2000.
   
9. Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the
   International Lymphoma Study Group. Blood. 1994;84:1361-1392.
   
10. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med. 1998;339:1506-1514.
    
11. Khouri IF, Saliba RM, Giralt SA et al. Nonablative allogeneic hematopoietic transplantation as adoptive immunotherapy for indolent lymphoma: low incidence of toxicity, acute graft-versus-host disease, and treatment-related mortality. Blood.
    2001;98:3595-3599.
    
12. Kooperatvní lymofomová skupina. Kooperativní lymfomová skupina – analýza registrovaných nemocných. 2003. Ref Type: Unpublished Work
    
13. Olsen JH. Epidemiology. In: Degos L, Linch D, Lowenberg B, eds. Malignant Hematology. London: Mark Dunitz; 1999:1-22.
    
14. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma [see comments]. N Engl J Med. 1995;333:1540-1545.
    
15. Rohatiner A, Gregory W, Peterson B et al. A Metaanalysis (MA) of Randomised Trials Evaluating the Role fo Interferon (IFN) as Treatment for Follicular Lymphoma (FL). J Clin Oncol. 1998;17:4a.
    
16. Rosenwald A, Wright G, Wiestner A et al. The proliferation gene expression signature is a quantitative integrator of oncogenic events that predicts survival in mantle cell lymphoma. Cancer Cell. 2003;3:185-197.
    
17. Shipp MA, Harrington DP, Anderson JR et al. A Predictive Model for Aggressive Non-Hodgkins Lymphoma. N Engl J Med. 1993;329:987-994.
    
18. Staudt LM. Molecular diagnosis of the hematologic cancers. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.
    
19. Trneny M, Pytlik R, Mayer J. The survival benefit of intensified induction and/or high-dose (HDT) consolidation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients: Data from Czech Lymphoma Study Group Database. Blood. 2001;98:682a.
    
20. Welte K, Gabrilove J, Bronchud MH, Platzer E, Morstyn G. Filgrastim (r-metHuG-CSF): the first 10 years. Blood.
    1996;88:1907-1929.

Podporováno grantem IGA MZ ČR: XC8231-3